Tutte le cellule del corpo umano contengono essenzialmente
lo stesso DNA. Ma allora cosa rende diverse una cellula cardiaca da neurone? Le
cellule possono utilizzare le informazioni contenute nel codice genetico in
maniera differente a seconda delle funzioni che devono esplicare, proprio come
un’orchestra può eseguire una sinfonia in diversi modi. L’epigenoma rappresenta
la sinfonia delle nostre cellule cioè la particolare combinazione di modificazioni
dell’espressione genica che differenzia la cellula.
Sulle riviste del gruppo Nature sono stati pubblicati una serie di articoli scientifici che illustrano le
scoperte del NIH Roadmap Epigenomics Program, un consorzio di ricercatori nato
con lo scopo di caratterizzare sistematicamente il panorama epigenomico nei
tessuti e nelle cellule umane. Gli articoli toccano diverse tematiche di
interesse, dall’annotazione del genoma non codificante alle relazioni che
intercorrono tra fenomeni epigenetici quali la metilazione, le modificazioni
istoniche e l’RNA fino allo studio delle variazioni epigenomiche nelle malattie
e durante la progressione del cancro.
Il Roadmap Epigenomics Program ha prodotto degli epigenomi
di riferimento che forniscono informazioni sugli elementi funzionali chiave che
controllano l’espressione genica in 127 tessuti e tipi cellulari umani,
compresi tessuti embrionali e adulti prelevati da individui sani e malati. I
campioni tissutali sono stati sottoposti a diverse analisi tra le quali il
sequenziamento genomico e gli studi di associazione genomica (GWAS). Le stesse
tecniche sono state impiegate sulle cellule staminali embrionali per analizzare
il differenziamento nelle diverse linee cellulari.
Solo la metà dei 25000 geni codificanti
che costituiscono il genoma umano vengono espressi in ciascun tipo cellulare.
Alcuni di essi sono necessari per il funzionamento generale della cellula e
sono espressi ubiquitariamente; altri sono espressi solo in pochi tipi
cellulari o richiedono una regolazione specifica. Uno dei più importanti
risultati dello studio riguarda proprio la scoperta di centinaia di migliaia di
elementi regolatori detti “enhancer” nel genoma di mammifero che regolano
l’espressione genica a lungo raggio. Si ritiene che ciascun tipo cellulare sia
regolato da circa 20-40000 enhancer che ne determinano il particolare profilo
genetico. Gli enhancer interagiscono
con i fattori trascrizionali che a loro volta reclutano i co-fattori
responsabili delle modificazioni istoniche. Pertanto, l’identificazione del
repertorio di enhancer attivi in una
particolare cella fornisce un potente mezzo di previsione dei fattori di
trascrizione che definiscono l'identità di quella cella. Per estensione, la variazione
dei fattori epigenomici durante lo sviluppo riflette l'attivazione o
l'inibizione di tali fattori.
Dato che l’epigenoma è specifico per il tipo cellule, ha senso analizzare le varianti associate a malattia identificate da GWAS nel contesto dell'epigenoma della cellula malata. Alterazioni dell’epigenoma identificativo della cellula di origine sono stati evidenziati in studi relativi al morbo di Alzheimer, in patologie autoimmuni e nel cancro. In particolare, Polak e collaboratori hanno indagato la distribuzione di mutazioni genetiche associate al cancro in una serie di diversi tumori correlandola alle caratteristiche epigenomiche specifiche per il tipo cellulare. Essi hanno scoperto che il profilo di mutazione di ogni cancro può essere previsto dalla firma epigenetica della tipologia di cellula da cui il cancro ha avuto origine.
Diversi lavori pubblicati dalla Roadmap Epigenomics Project riguardano poi le modificazioni degli istoni e la relazione tra tali variazioni e l'espressione genica durante lo sviluppo e la vita adulta. In particolare Dixon e colleghi hanno studiato l’organizzazione della cromatina in modelli 3D durante il differenziamento delle cellule staminali. Sorprendentemente gli studiosi hanno riportato che differenti aplotipi mostrano modificazioni istoniche differenti e una diversa organizzazione cromatinica 3D, in perfetto accordo con la trascrizione allele-specifica.
Il Roadmap Epigenomics Project ha raggiunto un importante
traguardo, ma la strada per ottenere un'enciclopedia completa dell’epigenoma
umano è ancora lunga. Il Consorzio Internazionale si propone di determinare l’epigenoma
di ciascun tipo di cellula del corpo umano - stimato da diverse centinaia a un
migliaio. Inoltre, ogni tipo di cellula deve essere analizzato in molti soggetti,
per valutare l'effetto della variazione genetica dell’epigenoma cellula-specifico
a livello individuale. Infine, sarà interessante valutare i cambiamenti
epigenomici che insorgono a causa dell'invecchiamento e delle variazioni di
fattori ambientali come nutrienti e metaboliti.
L'analisi e il confronto di
genoma ed epigenoma di cellule sane e malate sarà poi essenziale per
individuare e comprendere i caratteri distintivi e causativi di malattie
multifattoriali.
Epigenome: The symphony in your cells
Questo video spiega in modo semplice che cos'è l'epigenoma e come viene letto il dna nei diversi tipi di cellule. (Fonte: Nature Video)