Lo studente, diciottenne, che si è appena iscritto in una nostra università per laurearsi medico tra sei anni, può intendere il titolo di questo libro? Conosce il significato di “talidomide”? Immagina il “potere dell’industria farmaceutica”? Io, suo insegnante, posso rispondere, negativamente, per lui che era appena scolaro delle elementari quando termini come “talidomide” e focomelia”, nomi come Chemie Grünenthal e Contegan facevano titolo su tutti i giornali del mondo.

Il brano è tratto dalla prefazione che Giulio Maccacaro scrisse per il volume Il talidomide e il potere dell’industria farmaceutica alla fine del 1972. Poco più avanti Maccacaro osservava: «Non è vero che il nostro paese non sia stato colpito dal flagello delle focomelie e […] non è vero, anzi, è verosimilmente lontano dalla realtà che in Italia: “si superano di poco i 20 casi, cifra fortunatamente assai al di sotto dei 10.000 che rappresenterebbero il totale in tutto il mondo”». E fu una valida previsione, perché nel 2017 all’Osservatorio malattie rare risultava che le vittime malformate di focomelia fossero «400-500 in Italia e almeno 20.000 nel mondo». E ancora bisogna aggiungere due cose, la prima è che: «Sebbene la focomelia sia l'effetto collaterale più notevole della talidomide (la versione al femminile è quella ormai più in uso) , negli ultimi 30 anni si sono verificati diversi casi di focomelia associata al suo impiego», la seconda, purtroppo, è che «Il quaranta percento dei malati con effetti teratogeni da talidomide è morto in prossimità del parto».

Le due cose si leggono sulla pagina dedicata alla focomelia della National Library of Medicine, dove si trova anche scritto che: «Oggi la causa della maggior parte dei casi non è stata determinata. Nonostante la rigida regolamentazione a livello mondiale, negli ultimi 30 anni si sono verificati diversi casi di focomelia attribuita alla talidomide. I paesi sottosviluppati e quelli endemici di lebbra in cui il farmaco resta occasionalmente in uso, segnalano ancora casi legati impiego della talidomide in gravidanza».

La storia ci ricorda il problema dei Paesi poveri in tutti i modi, con l’acqua e persino con la talidomide.

Polemico, originale, grande divulgatore

Anche per questo, le parole di Giulio Maccacaro (1924-1977) andrebbero incise sulla pietra per il loro significato. Nel 2024 son stati 100 anni dalla nascita di una grande personalità, con una modalità originale di essere docente, un grande divulgatore scientifico, una persona sensibile al danno chimico e ambientale. Un virtuale anticipatore di Greta Thunberg. Creatore con Feltrinelli della Collana nera, una serie che ha prodotto per anni i volumi più diversi, dalla biologia alla sociologia, dalla medicina all’igiene. In genere scientificamente polemici, proprio simili a Maccacaro, insomma. Una persona che ha materializzato il pensiero di chi sosteneva che «La politica non è nient’altro che medicina su larga scala», cioè il pensiero di Rudolf Virchow, un patologo della seconda metà dell’Ottocento.

Come ha ricordato Salute Internazionale, Maccacaro ha diretto anche l’Istituto di Statistica medica e biometria all’università di Milano, ha fondato anche le riviste Sapere ed Epidemiologia e Prevenzione. Una sua idea base era che «L’università rappresenta essenzialmente una fabbrica di consenzienti dove fornire nozioni avulse dal contesto reale della medicina», non credo così lontano dalla realtà. «Sembra in sostanza – scriveva - che l’insegnamento medico, pre e post-laurea, sia davvero capace di produrre di tutto: dal propagandista farmaceutico al cardiologo».

L’evento, il caso clinico, il dramma umano

Torniamo all’evento del 15 marzo 1961. Una data che sarebbe rimasta ben impressa nella mente del giovane avvocato di Amburgo Karl Schulte-Hillen. «Sua sorella aveva avuto da poco una bambina», ho raccontato nel mio libro Dieci farmaci che sconvolsero il mondo, nel 1989. Quella visita avrebbe segnato l’inizio di un incubo. «La sua nipotina aveva braccia come moncherini. Si fermavano sopra il gomito e alle mani solo tre dita, una malformazione detta focomelia». A distanza di qualche settimana, anche la moglie di Karl avrebbe dato alla luce un figlio con malformazioni simili. Così l’avvocato sconfortato si convinse a chiamare il pediatra, il dottor Lenz, venendo così a sapere che fatti analoghi erano accaduti parecchie volte.

Il dottor Lenz stava conducendo un’indagine per spiegare l’accaduto e ricordò che una donna angosciata per la morte del padre, si era rivolta al suo farmacista che le aveva dato niente di più, in ogni caso, di un leggero sedativo, il Contergan, cioè la talidomide. Un farmaco di cui la Germania all’inizio degli anni Sessanta pare abbia venduto 14,6 tonnellate. «Durante il congresso dei pediatri tedeschi che si tenne a Düsseldorf il 20 novembre 1961, Lenz non rese note per intero le sue supposizioni e riferì semplicemente che sospettava un farmaco come responsabile di questa inspiegata “epidemia” di malformazioni». Quella notte, però, «Un medico andò a cercare Lenz e gli chiese: Dimmi, in via confidenziale, si tratta del Contergan? Te lo chiedo perché ho anch’io un bambino focomelico e mia moglie ha preso il Contergan».

Quando Lenz decise di spiegare come stavano le cose in un articolo, le ombre iniziarono a diradarsi. Bisognava fare i conti con qualcuno, però. «Fu allora che tre rappresentanti e dirigenti della Grünenthal lo andarono a trovare [in pratica] per minacciarlo di un’azione legale visto che con [il suo lavoro] danneggiava il buon nome della casa farmaceutica».

Però, il 26 novembre 1961 sulla copertina di un giornale, il Welt am Sonntag, si leggeva: Malformazioni causate da pillole – allarme sospetto di un medico nei confronti di un farmaco distribuito in tutto il mondo. E allora le ombre fuggirono.

Così, il 27 maggio 1968 si aprì in Germania un processo storico, con migliaia di giornalisti da tutto il mondo, rete televisive d’ogni genere, ma anche con qualche clamorosa sorpresa. Per esempio, il dottor Ernst Chain, che nel 1946 aveva fatto un’ottima cosa nello scoprire la penicillina con Fleming e a Florey e per questo avevano preso il Nobel, ora ne stava facendo una abbastanza discutibile. Sì, perché nel dibattito promosso dalla Chemie Grünenthal, la sua curiosa intelligenza dichiarò, tra l’altro, che: «Il caso [della talidomide] contiene elementi che, nelle mani di politici opportunistici, irresponsabili, avidi di conseguire a breve scadenza, potrebbero essere impiegati facilmente in un attacco diretto contro tutta l’industria farmaceutica».

Fortunato paese gli Usa (in questo caso)

Negli Stati Uniti, la Fda, Federal Drug Administration, ottenne un ottimo risultato grazie alla dottoressa Frances Oldham Kelsey e alla determinazione mostrata in questa occasione. Che fosse una persona professionalmente seria era noto, lo aveva già dimostrato e avrebbe continuato a dimostrarlo in mille altre occasioni. Resta il fatto che questo episodio fu storico per serietà, tempismo, intelligenza nel prevedere quello che sarebbe potuto accadere. Per stare ai fatti, ho riportato nel libro semplicemente il documento di rigetto del farmaco presentato dall’industria negli Usa. «Negli Stati Uniti, malgrado le ripetute pressioni, [la Fda] non accolse mai, ritenendole insufficienti e incomplete, le domande del Kevadon, il sedativo a base di talidomide […] per il mercato americano». Scrive Kelsey: «A nostro parere, la domanda, […] è completamente inadeguata per stabilire la sicurezza delle compresse di Kevadon in base alle etichette proposte. In particolare, la domanda non è accompagnata da rapporti […] per consentire una valutazione degli effetti tossici del farmaco…». E stando così le cose concludeva: «Non possiamo considerare sicure le compresse di Kevadon nel senso che la sua utilità come sedativo e sonnifero sia superiore agli effetti tossici riscontrati nei casi di neurite tossica».

Documentata, sintetica, inesorabile per l’effetto conclusivo. Negli Stati Uniti la vicenda talidomide animò il dibattito pubblico e suggerì anche di modificare le procedure per l’approvazione dei farmaci. Nell'ottobre del 1962 il Congresso approvò gli emendamenti Kefauver-Harris e da allora «Prima di commercializzare un farmaco, le aziende dovevano dimostrare non solo la sicurezza, […] a anche fornire prove sostanziali di efficacia». E le prove dovevano consistere in studi adeguati e ben controllati, un fatto rivoluzionario si legge sull’informativa Fda.

In breve, in molti Paesi occidentali le regole sui farmaci finiranno per rifarsi alle prassi made in Usa per proteggere le persone da episodi come quello della talidomide che gli Usa non avevano mai conosciuto.

E in Italia?

«E in Italia?» l’interrogativo Maccacaro se lo pose quando ricevette la richiesta di scrivere l’introduzione al volume di Sjöström e Nilsson. E a quel punto (presumibilmente alla fine del 1972) iniziò una ricerca su nove specialità talidomidiche vendute tra il 1959 e 1962, ricavandone «Almeno altrettante assicurazioni che in Italia non si erano dati casi di focomelia talidomidica». Il primo era un dato certo, il secondo l’opposto, ma bisognava documentare quante confezioni erano state vendute. Maccacaro scrive: «Malgrado il verificarsi di casi di focomelia a Torino nel giugno 1962, alcuni di questi prodotti vennero ritirati in Italia solo nel settembre 1962».

Qualcosa certo non quadrava e così Maccacaro argomenta, polemizza e finisce poi col dire: «Ma il nostro ministro della Sanità (il democristiano Camillo Giardina) non sospese nemmeno cautelativamente la vendita delle specialità medicinali italiane contenenti il malefico farmaco fino all’estate del 1962».

Ma c’è dell’altro. Che quei fatti abbiano significato o meno cecità per il ministero della Salute italiano, a Maccacaro ne ricordano altri, legati, almeno cronologicamente, alla vicenda talidomide. Così in E in Italia? scrive anche di vaccinazione contro la poliomielite. All’inizio degli anni Sessanta si discuteva ancora quale fosse il vaccino migliore e da preferire, il Salk o Sabin. Sì, c’era un qualche dubbio perché mentre in Italia si continuava a usare il Salk, numerosi Paesi esteri avevano già preferito il Sabin, orale. Perché allora quella nostra diversa scelta?

Che il Salk funzioni peggio lo dicono i numeri, ma perché il Sabin funzioni meglio non è ancora convincente per tutti. Molti sostenevano che la ragione stava nella differenza nel trattamento dei virus. Il vaccino Salk, intramuscolo, contiene virus morti, agisce cioè solo nella persona. Il vaccino Sabin invece, attivo per bocca e grazie a virus attenuati, promuove la formazione di anticorpi sulla parete intestinale dove questi restano agganciati. Così il tubo digerente si trasforma in una barriera contro i virus in un successivo contatto.

Siamo nel 1960 ed ecco, riporta Maccacaro, il discorso che il ministro dalla Sanità rivolse ai pediatri italiani: «Credo doveroso ricordare, come unico e diretto responsabile della tutela della pubblica salute, che la vaccinazione antipolio con vaccino vivo non sarà per ora autorizzata in Italia. Il ministero della Sanità non può fare dei bambini italiani cavie da esperimento, come in realtà sarebbero data la fase tuttora sperimentale del vaccino vivo. Di conseguenza, il vaccino vivo non sarà per il momento registrato nel nostro Paese e neppure ne sarà autorizzata la fabbricazione a scopo di esportazione». Un discorso sconcertante. Di cui non si parlò molto, tranne che per l’opera di diffusione indiretta che ne fece Maccacaro.

Così la prudenza del ministro dette pessimi risultati: si attese il 1964 per cambiare vaccino e nel triennio ci furono quasi 10.000 casi di poliomielite che provocarono 1.078 morti e 8.431 paralisi. Con il Sabin le cose sarebbero andate in modo diverso, come dimostra la tabella. Ma l’infettivologo Paolo Tolentino sulle pagine dell’Enciclopedia Medica Italiana fece notare pure che «la persistenza di singoli casi di polio in Italia (1-9 casi per anno) è dovuta ai virus che hanno colpito i bambini prima della vaccinazione».

Tabella 1. Morbosità per poliomielite in Italia. Modificato da Tolentino 1985

Sono passati decenni, la speranza per terapie oncologiche avanza, il rischio legato alla tossicità embriofetale resta. Rischio per la gestante e per i neonati. Questo per esempio si legge nel 2023 sui foglietti illustrativi delle confezioni di Thalomid autorizzati dal National Institute of Health, statunitense: «Se Thalomid viene assunto durante la gravidanza, può causare gravi difetti alla nascita o morte embrio-fetale. […] Anche una singola dose, 1 capsula (indipendentemente dalla concentrazione) assunta da una donna durante la gravidanza può causare gravi difetti alla nascita».

Eppure, abbiamo imparato molto da questa storia, per esempio che occorreva una legislazione per l’immissione dei farmaci sul mercato e che c’è ancora materia da scoprire sepolta nel DNA e RNA, ma legata a diverse malattie. Sì perché come racconta la Fda: «Nonostante la sua triste storia, la talidomide sta riemergendo come terapia utile per malati con affezioni oncologiche e infiammatorie». Ecco perché l’ha reintrodotta di recente per la terapia di casi selezionati di eritema nodoso, lebbra e mieloma multiplo. Cosa che ha fatto per quest’ultima affezione anche l’Ema.

Sei decenni fa i medici Lenz e Bride alle prese con donne portatrici di bambini e bambine colpiti da focomelia dopo aver preso il Contergan, poi l’indagine sulla Chemie Grünenthal e la sua punizione, alla fine il riconoscimento a chi aveva indagato senza farsi intimorire… Una storia, importante, paradigmatica, che ha fatto crescere la consapevolezza che scienza e politica dovevano cambiare strada, darsi cioè altre norme e leggi. Proprio quello che affermava Giulio Maccacaro.

Bibliografia

Sjöström H, Nilsson R, Il talidomide e il potere dell’industria farmaceutica, Feltrinelli, Milano 1973
E in Italia? di Maccacaro GA, p. VII.
Gomirato-Sandrucci M. La focomelia: aspetti clinici e sociali. Medicina Sociale, vol. 15, pp. 209-211, 1965
Fuggetta Francesco. Vittime del talidomide, solo una settimana per richiedere l'indennizzo. OMAR Osservatorio Malattie Rare, 18 dicembre 2017
Davis DD, Kane SM. Phocomelia. NIH, National Library of Medicine. Last Update: June 12, 2023; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559212/
Stefanini A. “Capovolgere” la facoltà di medicina? L’eredità di Giulio A. Maccacaro. Salute internazionale. 22 aprile 2014
Maccacaro GA. L’uso di classe della medicina. In Per una medicina da rinnovare, Scritti 1966-1976, Feltrinelli, Milano, 1979, pp. 406-434, p. 409
Cagliano S. Dieci farmaci che sconvolsero il mondo. Roma-Bari: Laterza, 1989, p. 43. (il volume è esaurito)
Promoting Safe & Effective Drugs for 100 Years. 04/23/2019; https://www.fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-saf...
Sjöström H, Nilsson R, E in Italia? di Maccacaro GA op cit, p. IX
Nota di Maccacaro «Il Ministero della Sanità fu retto da: Camillo Giardina (democristano) dal 16-2-1959 al 20-2-1962, Angelo Raffaele Jervolino (democristiano) dal 21-2-1962 al 4-12-1963, Giacomo Mancini (socialista) dal 5-12-1963 al 21-7-1964»
Atti del XXVII Congresso Italiano di Pediatria, Roma, ottobre 1960
Tolentino P. Poliomielite. Enciclopedia Medica Italiana,1985, Utet, Torino, col. 270
Thalomid thalidomide capsule. Daylimed, NIH, Drug Label Information, Updated March 24, 2023; https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2eda833b-1357-4...