Due iniezioni all’anno del farmaco antiretrovirale Lenacapavir prevengono l’infezione da HIV con un’efficacia del 100%. È il risultato di uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine e presentato in contemporanea durante la 25ª Conferenza Internazionale sull'AIDS, che si è tenuta a Monaco a fine luglio. I risultati preliminari erano già stati anticipati a giugno dall’azienda farmaceutica Gilead Sciences, che produce il Lenacapavir e ha finanziato la ricerca, e ora è arrivata la pubblicazione completa sottoposta a peer-review. L’utilizzo dei farmaci antiretrovirali, di solito usati per trattare l’infezione da HIV, come strumento di prevenzione non è una novità: in Italia farmaci simili sono disponibili dal 2017. Sotto forma di compresse, hanno un’efficacia analoga a quella del Lenacapavir, ma richiedono assunzioni molto più frequenti.

Lo studio PURPOSE 1 sull’efficacia del Lenacapavir, condotto da due centri di ricerca sudafricani, ha coinvolto adolescenti e giovani donne di età compresa tra 16 e 25 anni. La prima fase ha preso in esame oltre 8000 partecipanti provenienti da comunità ad alto rischio di infezione da HIV e ne ha stimato il tasso di incidenza: circa 24 nuove infezioni ogni 1000 individui all’anno. Successivamente, un trial clinico in doppio cieco ha valutato l'efficacia del Lenacapavir nel prevenire l'infezione da HIV, con due somministrazioni all'anno tramite iniezione. Il Lenacapavir è stato confrontato con altri due farmaci utilizzati allo stesso scopo, che però devono essere assunti quotidianamente in compresse. Nelle 2134 partecipanti trattate con il Lenacapavir non sono state registrate infezioni da HIV, mentre nei due gruppi di controllo si sono verificati 55 nuovi casi su 3204 partecipanti, un’incidenza simile a quella della popolazione generale. Queste infezioni non dipendono dall'efficacia dei farmaci utilizzati, che sappiamo essere molto alta, ma dalla scarsa aderenza alla terapia orale, che è stata monitorata durante lo studio ed è risultata molto bassa. La potenzialità principale del Lenacapavir risiede proprio nella sua modalità di assunzione: con due iniezioni all'anno, il rischio di errori o dimenticanze si riduce drasticamente, rendendo il trattamento affidabile e facile da seguire.

Lo studio PURPOSE 1 è stato interrotto in anticipo per ragioni etiche. Poiché il Lenacapavir si è dimostrato estremamente efficace, è stato offerto a tutte le partecipanti. Attualmente sono in corso altri quattro studi su popolazioni diverse. PURPOSE 2, il più ampio, è rivolto a uomini cisgender, gay o bisessuali, e persone transgender in Nord e Sud America, Sud Africa e Thailandia. PURPOSE 3 e PURPOSE 4, condotti negli Stati Uniti, coinvolgono rispettivamente donne cisgender adulte e persone che usano sostanze iniettive. PURPOSE 5, l'unico studio europeo, include persone ad alto rischio di infezione da HIV in Francia e nel Regno Unito.

Come funziona il Lenacapavir?

Il Lenacapavir nasce come farmaco utilizzato per trattare l’infezione da HIV secondo l’approccio terapeutico HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy). Questo protocollo prevede l’uso combinato di più farmaci antiretrovirali, allo scopo di ridurre la carica virale a livelli talmente bassi da non essere rilevati dai test per l'HIV. In questo modo, il sistema immunitario conserva un buon livello di funzionalità, prevenendo lo sviluppo di infezioni opportunistiche e altre complicazioni legate all’immunodepressione, e anche la trasmissione del virus viene impedita. Anche se è un’evidenza scientifica, vale sempre la pena di ricordarlo: una persona con HIV che segue regolarmente la terapia ed è undetectable, cioè ha una carica virale non rilevabile, non trasmette l’infezione né attraverso rapporti sessuali non protetti né tramite scambio di sangue.

Approvato dall'AIFA nel 2022 per trattare l’infezione da HIV, il Lenacapavir è il primo inibitore del capside autorizzato per l'uso clinico. Il capside, l’involucro proteico che racchiude l'RNA virale e vari enzimi essenziali per la replicazione del virus, finora non è stato uno dei bersagli principali della sperimentazione clinica. Oltre a proteggere i componenti al suo interno, questa struttura svolge un ruolo cruciale nell’integrazione del virus nella cellula ospite e nella trascrizione inversa dell’RNA virale in DNA. Il Lenacapavir, legandosi alla regione di contatto tra le unità fondamentali del capside, i protomeri, causa la formazione di un capside immaturo e ne inibisce le funzionalità in vari momenti del ciclo di replicazione del virus. Uno studio pubblicato nel 2022 sul New England Journal of Medicine ha valutato l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in pazienti resistenti a diverse classi di antiretrovirali; i risultati hanno mostrato alti livelli di soppressione virale e un notevole miglioramento delle funzionalità del sistema immunitario.

La PrEP, una strategia di prevenzione ad altissima efficacia

Il meccanismo d'azione che rende il Lenacapavir un promettente farmaco per la gestione dell’HIV ne suggerisce anche l’efficacia come strumento di prevenzione per le persone sieronegative. Non si tratta di una novità: da più di dieci anni alcuni antiretrovirali vengono utilizzati a tale scopo. Questa strategia di prevenzione è comunemente chiamata PrEP, ovvero Profilassi Pre-Esposizione.

La trasmissione sessuale dell’HIV avviene quando il virus attraversa le mucose anogenitali e si integra in alcuni tipi di cellule, principalmente i linfociti T di tipo CD4. L’assunzione corretta di una qualsiasi forma di PrEP determina nelle cellule di queste mucose un’alta concentrazione dei principi attivi di uno o più farmaci antiretrovirali, che bloccano la replicazione del virus e prevengono l'infezione. Quando l'esposizione avviene attraverso altre modalità, come l'uso di sostanze iniettive, la PrEP non è altrettanto efficace, sebbene riduca considerevolmente la probabilità di sviluppare l’infezione.

Attualmente in Italia è disponibile un solo tipo di PrEP: il Truvada, che combina gli antiretrovirali Emtricitabina e Tenofovir disoproxil fumarato. Approvata nel 2017, la sua diffusione inizialmente è stata limitata dal prezzo elevato di 60 euro a confezione. Nel 2023 l’AIFA ha stabilito la rimborsabilità della PrEP a carico del Servizio Sanitario Nazionale, rendendola di fatto gratuita. Tuttavia, ottenere la PrEP richiede ancora un iter medico complesso e, in alcune regioni, costoso: serve la prescrizione di un infettivologo, che di solito si ottiene attraverso un percorso di monitoraggio ospedaliero. Chi vuole assumere la PrEP deve sottoporsi ogni tre mesi ai test per tutte le infezioni sessualmente trasmissibili e a uno screening renale, tramite prelievo del sangue. Seppur molto raramente, il Truvada può causare una riduzione della funzionalità dei reni, un effetto collaterale generalmente lieve, temporaneo o comunque reversibile con l'interruzione della terapia. Con una seconda visita in ospedale, dopo aver ricevuto i risultati degli esami, si può ritirare dalla farmacia ospedaliera una fornitura di farmaco sufficiente per i tre mesi successivi.

L'effettiva necessità del protocollo stabilito dal Ministero della Salute, simile a quello adottato da altri paesi europei, è oggetto di dibattito tra gli infettivologi; se ne è discusso molto anche alla 16° edizione dell’Italian Conference on AIDS and Antiviral Research, tenutasi a Roma a giugno. Screening così frequenti aumentano i costi per il SSN e scoraggiano l’accesso alla PrEP. In alcune regioni, come nel Lazio, sebbene il farmaco sia gratuito, il costo degli esami di controllo resta a carico dell'utente, rendendo questa forma di prevenzione ancora meno accessibile.

Ovviamente ci sono argomentazioni a favore degli screening trimestrali. I test frequenti servono soprattutto per individuare tempestivamente le infezioni sessualmente trasmissibili di origine batterica da clamidia, sifilide e gonorrea: uno studio olandese ha rilevato che oltre il 40% delle infezioni rilevate tramite questi screening era asintomatico e sarebbe stato diagnosticato tardivamente con uno screening semestrale. Un’altra ricerca ha mostrato come la maggior parte delle infezioni sia rilevata in una frazione contenuta delle persone in PrEP, circa il 40%, suggerendo la necessità di personalizzare la frequenza degli esami in base alle esigenze di ciascun utente.

Come il Lenacapavir, anche il Truvada è uno strumento di prevenzione molto affidabile: se assunto correttamente, ha un'efficacia stimata intorno al 99%. La differenza principale sta nella modalità di assunzione. Il Truvada può essere preso quotidianamente oppure on-demand: due compresse dalle 24 alle 2 ore prima di un rapporto sessuale, seguite da una terza compressa il giorno successivo e da una quarta due giorni dopo. La terapia offre un buon grado di protezione anche quando questo regime non è rispettato del tutto, ma gli errori o le dimenticanze restano il suo principale punto debole. Uno studio pubblicato su The Lancet ha riportato un’efficacia in real-life della PrEP orale intorno all’86%, con percentuali significativamente più basse nelle persone sotto i 30 anni e in quelle che si trovano in condizioni socioeconomiche svantaggiate. Il Lenacapavir, con due somministrazioni all'anno, permetterebbe di risolvere questo problema.

Oltre al Truvada e al Lenacapavir, ancora in fase di sperimentazione, esistono altri due tipi di PrEP, nessuno dei quali è disponibile in Italia: il Descovy, in compresse e con una composizione simile al Truvada, e l'Apretude, più noto come Cabotegravir, l’antiretrovirale su cui si basa. Il Cabotegavir è stato la prima forma di PrEP iniettabile a lunga durata, ma richiede una somministrazione ogni due mesi. AIFA ne ha approvato la commercializzazione a marzo, ma ci vorrà del tempo prima che sia effettivamente disponibile. L'incognita principale è il prezzo, che potrebbe essere molto elevato, anche se la casa farmaceutica produttrice, ViiV Healthcare, ne ha già richiesto la rimborsabilità.

I numeri dell’HIV in Italia

Secondo gli ultimi dati disponibili, nel 2022 in Italia sono state registrate 1888 nuove infezioni da HIV, con una media di oltre cinque al giorno. Questo dato è in costante calo dal 2017, ma la tendenza si è interrotta a causa del COVID-19. Durante la pandemia sono stati eseguiti meno test e molti casi sono stati scoperti negli anni successivi.

Il dato allarmante riguarda le diagnosi tardive che arrivano in una fase avanzata dell'infezione, quando il numero di linfociti CD4 è molto basso. Questo indica che il sistema immunitario è compromesso, aumentando il rischio di malattie opportunistiche e altre complicazioni. Anche con le attuali terapie, in queste situazioni la prognosi peggiora. Nel 2022, quasi il 60% delle infezioni da HIV sono state diagnosticate in ritardo, percentuale che è rimasta stabile nell'ultimo decennio. In due casi su tre, si tratta di persone con più di 40 anni di età; per quanto riguarda le modalità di trasmissione, le percentuali più alte si rilevano tra gli uomini eterosessuali (66%). Le diagnosi tardive riflettono una scarsa informazione sull’HIV. In questi casi, i test vengono eseguiti solo quando si manifestano i sintomi legati all'infezione, piuttosto che per la consapevolezza di aver avuto rapporti a rischio.

Da quando la PrEP è gratuita, le richieste sono aumentate significativamente, ma il suo utilizzo sembra rimanere limitato e disomogeneo. Sebbene manchino dati ufficiali, un rilevamento promosso dalle associazioni Plus Bologna e Plus Roma indica che a farne uso sono quasi esclusivamente uomini gay (96%), principalmente nel Nord (66%) e nel Centro Italia (28%). Questi dati sono preoccupanti se confrontati con quelli relativi all'infezione da HIV, anche a livello geografico: la Campania è la terza regione per numero di nuovi casi, la Sicilia la sesta e la Puglia l’ottava.

C’è anche un altro problema: la rimborsabilità della PrEP vale solo per chi è coperto dal SSN, escludendo circa 5 milioni di stranieri residenti in Italia, che devono pagarla di tasca propria a un prezzo elevato: un mese di terapia costa 60 euro. Tuttavia, i dati indicano che nel 2022 le donne straniere hanno avuto un tasso d’infezione 12 volte più alto rispetto alle donne italiane, mentre tra gli uomini stranieri tale valore è stato 3 volte più alto. Inoltre, per quanto riguarda la popolazione migrante, uno studio suggerisce che la maggior parte delle infezioni da HIV avvenga dopo la migrazione, nel paese di arrivo. La PrEP iniettabile potrebbe essere particolarmente utile per queste fasce della popolazione, ma serve anche la volontà politica di rispondere ai bisogni di queste comunità, garantendo che questi strumenti di prevenzione siano accessibili a tutti.