L’obesità e il sovrappeso sono uno dei mali più diffusi nei paesi occidentali e si associano a sindromi metaboliche quali insulino resistenza, ipertensione, steatosi epatica, dislipidemia, intolleranza al glucosio e iperinsulinemia che a loro volta aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2.
Negli ultimi anni la ricerca di nuovi farmaci si è concentrata sui meccanismi di bilancio energetico tra glucosio e lipidi. In particolare, poiché l’insulina gestisce lo smaltimento di glucosio, acidi grassi e aminoacidi, la resistenza a questo ormone porta ad una tempesta metabolica dovuta ad un’apparente difficoltà dei mitocondri a scegliere il corretto substrato energetico da utilizzare. Questo fenomeno, che va sotto il nome di “inflessibilità metabolica”, è stato additato come uno dei segni distintivi delle malattie cardiometaboliche e come causa potenziale di disfunzione cellulare.

In un contesto fisiologico i mitocondri passano liberamente da un substrato all’altro a seconda delle esigenze nutrizionali e fisiologiche dell’organismo. La fisiologia dell’era moderna è caratterizzata però dall’afflusso continuo di “combustibili” concorrenti.
La sovranutrizione e la competizione costante dei diversi substrati portano a uno stato di insensibilità e inflessibilità metabolica caratterizzata da sensibilità distorta verso i nutrienti, riduzione della capacità di passare da un substrato all’altro e alterata omeostasi energetica.
Le caratteristiche spazio-temporali del flusso di carbonio di un organismo che passa dal digiuno all'alimentazione possono essere viste come le ore di punta del traffico automobilistico. Quando il numero di vetture è basso il traffico è scorrevole, la distanza tra i veicoli resta ampia e brusche fluttuazioni nella densità e velocità del traffico possono verificarsi con un rischio minimo di collisione.
Quando aumentano le vetture si formano ingorghi che ostacolano il flusso e la probabilità di collisione aumenta. Un incidente ad un nodo critico può portare alla paralisi e il tempo e l’energia necessari per ripristinare il flusso normale dipenderanno dalla gravità dell’incidente. Un simile stato di paralisi si sviluppa quando l’organismo mangia voracemente e spesso. Durante e subito dopo ogni pasto, il traffico di carbonio diventa più congestionato e la concorrenza tra i substrati si intensifica.

Passaggi aberranti tra i diversi tipi di substrato sia a livello cellulare che sistemico portano a fenotipi associati con comorbidità metabolica, inclusa l’insulino resistenza. Ci si chiede allora se è l’insulino resistenza a causare l’inflessibilità metabolica o viceversa. Si può pensare che una ridotta ossidazione del glucosio in risposta al pasto rifletta semplicemente una conseguenza del signaling dell’insulina compromesso. Studi in roditori hanno però dimostrato che l’inflessibilità metabolica si verifica precocemente nel manifestarsi dell’intolleranza al glucosio. Ciò suggerisce che l’alterazione nella selezione del substrato è almeno in parte indipendente e potrebbe in realtà precedere e contribuire all’insulino resistenza.
In condizioni fisiologiche, lo scambio tra pathway metabolici è mediato da robusti, rapidi e decisivi cambiamenti nei livelli cellulari di metaboliti quali acidi grassi, piruvato, citrato e malonil-coA che a loro volta regolano il traffico in entrata nel mitocondrio. Di contro, la sovranutrizione porta ad uno stato di confusione metabolica nel quale l’eccessivo rifornimento di carbonio e l’aumentata competizione dei substrati conduce ad una serie di segnali smorzati e/o conflittuali. Di conseguenza gli accessi che regolano il traffico mitocondriale non sono mai completamente aperti o chiusi e il continuo afflusso di carbonio da direzioni e sorgenti multiple interferisce con un efficiente passaggio di substrato. Perciò l’inflessibilità metabolica può essere vista sia come causa che come indicatore della congestione mitocondriale, che a sua volta influenza l’azione dell’insulina.

"mangiare meno e muoversi di più"

L'ipotesi che il sovraccarico mitocondriale e l’inflessibilità metabolica siano responsabili dell’insulino resistenza implica che le misure di prevenzione del catabolismo ossidativo di almeno uno dei tre substrati principali potrebbero ripristinare il controllo del glucosio. Sebbene bloccare l’afflusso mitocondriale di carbonio e/o rafforzarne la capacità di reazione potrebbe alleviare il carico metabolico su questo organello, queste strategie non affrontano il problema fondamentale dello squilibrio energetico e dell'eccesso di nutrienti. Perciò, le strategie mirate a colpire le cause piuttosto che i sintomi del sovraccarico di nutrienti dovrebbero ottenere esiti migliori.
Andando oltre la solita raccomandazione a ''mangiare meno e muoversi di più”, hanno ottenuto ottimi risultati alcuni recenti studi che impiegano interventi di modifica del comportamento non convenzionali, come ad esempio regimi di alimentazione intermittente in cui i soggetti vengono sottoposti a lunghi periodi di digiuno seguiti da grandi abbuffate, nonché regimi di “exercise snacking” in cui gli individui si esercitano vigorosamente per brevi periodi (circa 5 min) prima di consumare un pasto standard. Queste particolari abitudini hanno migliorato l'omeostasi del glucosio più dei regimi isoenergetici composti dai tradizionali modelli di alimentazione e attività fisica.
In conclusione, gli studi hanno dimostrato che le cellule funzionano al meglio quando mantengono la propria capacità di passare liberamente da un substrato all’altro in risposta ad esigenze nutrizionali e fisiologiche. Ciò limita anche la congestione mitocondriale e i danni dovuti a collisioni molecolari mantenendo l’omeostasi metabolica.