La critiche alla revisione Cochrane sul vaccino HPV ha innescato un incendio nel mondo Cochrane che covava da tempo. Con tutta probabilità il procedimento di espulsione del suo cofondatore Peter Gøtzsche è dipeso anche da questa ultimo scontro. Un evento traumatico e malaccorto - la proposta di espulsione - tanto da aver ottenuto il risultato di far dimettere mezzo direttivo della storica associazione votata alla Evidence Based Medicine. (qui e qui gli articoli precedenti su Scienza in Rete).

Revisione vaccini HPV

Ricordiamo i fatti. Lo scorso maggio, dopo un lavoro durato anni, un gruppo Cochrane ha pubblicato una revisione sistematica sui vaccini HPV sempre più proposti alle giovani donne per prevenire le conseguenze potenzialmente disastrose dell’infezione da papilloma virus umano: fra i molti ceppi virali noti, un buon numero può portare a sviluppare il cancro della cervice uterina, ma anche alla vulva, alla vagina, all’ano, alla bocca e alla faringe, al pene.

Si stima che ogni anno l’HPV sia la causa del 5% di nuovi tumori nel mondo, rendendolo pericoloso quanto il tabacco. Per questo motivo, quando nel 2006 l’FDA statunitense ha approvato la messa in commercio del primo vaccino contro l’HPV si è subito pensato di proporre il vaccino alle ragazze a partire dalla preadolescenza per iniziare una immunizzazione massiva contro un cancro che porta via ancora troppe vite. Al primo vaccino 4-valente (Gardasil) è seguito un anno dopo il 2-valente (Cervarix), a cui è presto seguito il 9-valente (Gardasil 9).

La revisione della Cochrane uscita a maggio porta buone notizie: i vaccini anti HPV sono efficaci almeno per le lesioni precancerose e sostanzialmente sicuri.

La contesa

La doccia fredda arriva a luglio di quest’anno, quando altri autori Cochrane, capitanati dallo spigoloso Peter Gøtzsche pubblica su BMJ-EBM una stroncatura della revisione, osservando come i revisori abbiano sottoriportato e sottovalutato gli eventi avversi legati ai vaccini e abbiano mancato di considerare meno della metà degli studi eleggibili e della popolazione di donne coinvolte. Rispetto ai 26 trial randomizzati considerati nella revisione, gli studi primari con un grado simile di accuratezza sarebbero stati in realtà 46.

Fra le altre critiche rivolte allo studio va ricordata anche la scelta da parte dei revisori di utilizzare esiti cosiddetti surrogati e compositi (le lesioni precancerose del collo dell’utero di diverso grado ma non i tumori, che peraltro difficilmente si possono manifestare nei tempi dei trial). Gli autori della revisione hanno inoltre definito placebo (nei bracci di controllo dei trial) interventi non inerti come la somministrazione di coadiuvanti normalmente usati in alcuni vaccini o il vaccino per l’epatite. In questo modo il confronto fra i due gruppi nei trial avrebbe reso difficile l’identificazione di possibili differenze di eventi avversi fra il gruppo trattato e quello di controllo. Infine alcuni autori della revisione avrebbero ricevuto finanziamenti dall’industria configurando conflitti di interesse.

Alle critiche è seguita la replica da parte dell'Editor in Chief della Cochrane, che ha sostanzialmente negato gli addebiti: gli studi non considerati sarebbero in realtà poche unità e comunque non influenti sulle conclusioni; i confronti con placebo non erano disponibili; i conflitti d’interesse sarebbero in realtà immaginari, e così via. Immancabile la controreplica da parte di Gøtzsche, Jefferson e Jørgensen, che ribadiscono la validità delle critiche entrando ancora di più nei dettagli: una delizia per gli specialisti, una croce per i non addetti ai lavori.

Visioni contrapposte

Arrivati a questo punto, vale la pena cogliere la lezione che in un commento ne trae Trisha Greenhalgh quando osserva che se due gruppi che seguono la metodologia Cochrane possono arrivare a conclusioni opposte ciò significa che ci troviamo di fronte a un dissidio che non è soltanto tecnico ma anche di tipo epistemologico, o addirittura di valori.

Così sembrano pensarla anche Tom Jefferson e Lars Jørgensen, che a revisione non ancora pubblicata, a marzo 2018, avevano scritto un editoriale su BMJ-EBM - “Redefining ‘E’ in EBM” (in italiano scaricabile qui), dove la ‘E’ andrebbe intesa come Etica, oltre che Evidence.

I due autori ne fanno in sostanza una questione di paradigma, per usare un termine caro al filosofo della scienza Thomas Kuhn. Se da un lato le revisioni Cochrane si sono il più delle volte accontentate di esaminare gli studi pubblicati sulle riviste, ora sarebbe necessario fare un salto di qualità prendendo in considerazione l’intera mole della documentazione regolatori che accompagna l’approvazione di un farmaco, ben sapendo che questo comporta lo sforzo di leggere non 8 ma 8.000 pagine.

EBM e cattivi maestri

Abbiamo intervistato Tom Jefferson, il medico anglo-toscano implicato nella disputa, noto anche per le revisioni sui vaccini influenzali e gli antivirali. I più lo conoscono per il libello “Attenti alle bufale e ai mandriani” (Il Pensiero scientifico Editore, 2005), il cui sottotitolo potrebbe figurare in esergo a questo articolo: “Come usare la evidence based medicine per difendersi dai cattivi maestri”.

Cosa porta in più, e talvolta di radicalmente diverso, leggere l’intera documentazione relativa a un farmaco rispetto alla sintesi che finisce stampata su una rivista scientifica?

Sappiamo che i rapporti dei singoli trial pubblicati sulle riviste biomediche tendono generalmente a sottostimare o ignorare i danni possibili e a presentare i benefici sotto una luce favorevole, se e quando sono pubblicati. I registri, anche se molto migliorati, mancano della parte di metodi e in certi casi anche dei risultati di un già trial completato. Sappiamo inoltre dai pochi esempi pubblicati (antivirali per l'influenza, diclectin, antidepressvi) che l'uso di prove regolatorie contenenti gli stessi trial dello stesso principio cambiano completamente le conclusioni di una revisione. Vi sono prove di distorsioni di tutti i tipi su circa 50 differenti interventi, cioè tutti quelli studiati.

Una volta lei mi ha detto che i dati rinvenibili dalla documentazione clinica stanno agli studi pubblicati come documentari noiosi ma veritieri rispetto agli spot del Carosello. Questo punto mi sembra cruciale. Si rende conto che questo mette in discussione l’intera produzione scientifica pubblicata in letteratura? Ci vuole spiegare meglio questo paragone?

Come spieghiamo nella nostra riflessione, si tratta sia di mole che di contenuto. Se devo condensare 8.000 pagine di metodi e risultati in un articolo di 10-15 pagine, devo selezionare ciò che pubblico. Non sappiamo in base a cosa venga fatta questa selezione e ciò introduce bias difficili da cogliere. Vi sono inoltre oltre 15 studi comparativi degli stessi trial con i loro corrispondenti nei registri e nei dati regolatori che illustrano discrepanze e mancanze nelle pubblicazioni. Questo per quanto riguarda i limiti delle pubblicazioni. Nel caso dei vaccini contro l’HPV un terzo degli studi non è pubblicato, nel caso del Tamiflu il 60%.

Vale quindi la pena di tornare ai dati stessi?

La scusa che è tutto troppo complicato e difficile non regge più. C’è modo di farlo con opportune tecniche. La ‘E’ che a nostro avviso sta sia per Evidence che per Etica lo impone. Solo l’insieme dei dati - prima della selezione - ci fa cogliere ciò che andiamo cercando - effetti avversi anche gravi e molti altri dettagli invisibili nei trial pubblicati e quindi anche nelle revisioni che su di essi si basano. La nostra in questo voleva essere una critica forte ma costruttiva. Tanto è vero che ora dicono che nella prossima edizione della revisione considereranno i dati.

Nella vostra analisi voi tirate in ballo le morti per ogni causa che emergono dagli studi sul vaccini HPV, così come alcune sindromi, che in una lettera del 2016 l'EMA scagionava in quanto non riconducibili al vaccino HPV per mancanza di plausibilità biologica, e probabilmente legate all’età delle ragazze (adolescenza), tipo svenimenti, tachicardie e simili. E’ corretto secondo voi questo tipo di associazione?

Lei tocca il punto fondamentale di tutta la nostra critica. Senza cartelle cliniche di queste morti come facciamo a saperlo? Abbiamo messo in rete tutto ciò che il comitato dell’EMA ha esaminato. Come vede i dati sono parziali e non sono stati verificati dall’EMA. Noi ci siamo letti la documentazione per intero, oltre a renderla disponibile. Al contrario di chi parla senza essersi documentato.

Non era comunque meglio, prima di dar fuoco alle polveri pubblicando la vostra critica su BMJ cercare un dialogo con i revisori Cochrane? In fondo fate parte della stessa “casa”…

E’ proprio quello che abbiamo fatto. Noi abbiamo inviato il nostro indice di 206 studi prospettici comparativi al direttore della Cochrane e al gruppo di revisione il 19 gennaio. L’invio è stato preceduto da due avvertimenti privati circa la presenza di notevoli bias nella popolazione degli studi dei vaccini. Ma tutte la comunicazioni sono state ignorate.

Gli autori della revisione e altri critici si sono in qualche modo appellati a un senso di responsabilità dei ricercatori, di fronte a un presidio così diffuso e importante come il vaccino dell’HPV, che dovrebbe indurre maggiore prudenza. Cosa ne pensa?

Questa si chiama censura. Allora seguendo questa logica non si dovrebbe discutere di nulla. Noi siamo ricercatori non ideologi, non stiamo né da una parte né dall’altra, ammesso che esistano parti.