Il paziente italiano numero 1 di Covid-19, che tanto tempo ha impiegato per sconfiggere la malattia, è un uomo giovane, sano e sportivo. Molto sportivo, dicono le cronache, tanto che aveva da poco corso una maratona. Chiedersi se questa caratteristica, invece che essere un fattore di protezione, abbia potuto giocare un ruolo di aggravamento delle condizioni del giovane, una volta infettato dal virus, chiama in causa lo stress ossidativo generato dall’impresa.

Lo stress ossidativo, infatti, ha un ruolo importante in molte condizioni morbose a patogenesi infiammatoria che interessano il comparto cardiovascolare, metabolico e neurodegenerativo, ma anche le vie aeree (sindrome da distress respiratorio acuto, malattia broncopneumostruttiva cronica, fibrosi polmonare). Nell’albero respiratorio, i cosiddetti radicali liberi (ROS, RNS e RONS, vedi Terminologia in fondo) sono causa di necrosi epiteliali e vascolari, degradazione del connettivo e attivazione dei fattori di trascrizione di interleuchine pro-infiammatorie, che sostengono il processo flogistico.

In condizioni normali, di riposo e di buona salute, le piccole quantità di radicali liberi, sottoprodotto del ciclo della fosforilazione ossidativa che produce energia sotto forma di ATP, hanno effetti fisiologici positivi, di difesa contro le infezioni, di regolazione metabolica ed enzimatica e di trascrizione genica, nonché di ottimizzazione della contrazione muscolare: i RONS, infatti, sono coinvolti nella trasduzione all’interno della cellula di segnali esterni veicolati da ormoni (come l’insulina), fattori di crescita, farmaci o costituenti alimentari.

Con l’esercizio fisico, i livelli di radicali liberi crescono, per aumento del consumo di ossigeno a fronte di un’incompleta reazione di ossido-riduzione (redox). Se è di intensità moderata, in un individuo sano e adeguatamente alimentato, l’attività fisica genera un aumento di radicali liberi modesto e di breve durata. Quando, però, l’attività sportiva è particolarmente intensa, viene alterato l’ equilibrio fra la produzione di ROS e le difese antiossidanti (sia congenite sia acquisite con l’alimentazione) e si arriva allo stress ossidativo, che implica modifiche chimiche irreversibili del bersaglio cellulare e subcellulare colpito. Dopo esercizi strenui, le alterazioni nelle vie redox durano per alcuni giorni.

Lo stress ossidativo sport-correlato aumenta la fatica e la suscettibilità dei miociti alle lesioni e il danno può arrivare alla matrice extracellulare (sinovie e tendini) e coinvolgere anche piastrine, leucociti ed eritrociti fino all’emolisi ("pseudo-anemia dello sportivo"). Lo stress ossidativo, infine, può indurre immunosoppressione.

Molti credono che, per contrastarne l’insorgenza, sia utile assumere integratori antiossidanti, ma gli studi non li consigliano a chi pratica sport né da dilettante né agonistico, sia perché lo stress redox è transitorio e una dieta bilanciata fornisce un apporto adeguato di antiossidanti, sia perché l’integrazione potrebbe, perfino, essere controproducente: lo spostamento in senso ossido-riduttivo può invertire gli effetti adattativi dell’allenamento, vanificare i benefici sulla sensibilità insulinica e avere effetti paradossi pro-ossidanti, come è stato dimostrato, in particolare, per l’acido ascorbico (vitamina C) che, in dosaggi eccessivi, si autossida in presenza di ossigeno, con produzione di ROS. Insomma, la capacità riducente di un antiossidante, se non è compensata dall’insieme dei costituenti di una dieta, può avversare le azioni fisiologiche dei radicali liberi.

Il miglior antiossidante è l’allenamento regolare, con il quale l’aumento stesso dei RONS attiva meccanismi molecolari di adattamento che proteggono dallo stress ossidativo, come l’up-regulation dell’attività degli enzimi antiossidanti, la stimolazione dei meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule danneggiate e l’aumento della funzione mitocondriale di produzione di energia.

Anche al di fuori dell’ambito sportivo, i radicali liberi hanno un ruolo fisiopatologico ambiguo: i ROS prodotti dai macrofagi, attivano l’immunità innata in risposta a stress ambientali (batteri, virus e agenti chimici e fisici) ed endogeni (cattiva alimentazione, fumo, ansia). D’altra parte, mediano anche la produzione di citochine, quali l’interleuchina 6 e il fattore di necrosi tumorale, che sono l’innesco di molte malattie dette “macrofagiche” come l’aterosclerosi, l’infarto cardiaco, l’ictus cerebrale, le malattie neurodegenerative e l’obesità. Infine, sono la base biologica comune del cancro e dell’invecchiamento, due fenomeni in gran parte determinati da geni, sui quali, però, i radicali liberi esercitano un’azione modulatrice: l’instabilità del genoma è contrastata dalla riparazione dei danni del DNA, attivata soprattutto dai ROS. Se i fattori di riparazione sono geneticamente carenti, l’invecchiamento accelera, se la riparazione perde la fedeltà replicativa del DNA, predispone un tessuto al cancro.

Gli studi dell’ultimo decennio hanno dato molto rilievo all’alimentazione per il bilanciamento delle reazioni redox: le calorie introdotte con la dieta sono il combustibile per produrre energia sotto forma di ATP e il loro ammontare è, quindi, direttamente proporzionale alla produzione di ROS nei mitocondri. Alcuni alimenti o additivi aumentano lo stress ossidativo. Quest'ultimo è massimo subito dopo il pasto, specie se ricco di lipidi o carboidrati: l’ingestione di cibi ad alto indice glicemico, con carboidrati rapidamente assorbibili semplici o complessi (zucchero, impasti con farine raffinate) dà un’elevata glicemia post-prandiale e il glucosio ha l’effetto di aumentare i ROS che, nel diabete, arrivano a danneggiare i neuroni e l’endotelio. Anche i grassi insaturi (gli oli di semi) sottoposti all’alta temperatura danno luogo a radicali perossidici molto reattivi. I radicali liberi ossidano il colesterolo LDL (Low Density Lipoproteins) con conseguente danno endoteliale e compromettono l’attività vasodilatatoria dell’ossido nitrico: è l’inizio dell’aterosclerosi.

Alcune sostanze alimentari, invece, contrastano i radicali liberi, direttamente o per via enzimatica: le vitamine A, C ed E, alcuni minerali (rame e ferro, manganese e selenio) e i polifenoli; il cioccolato è ricco di particolari polifenoli, i flavanoli, che alzano la concentrazione di ossido nitrico nel sangue; l’effetto, però, si perde se il cioccolato contiene o è consumato insieme a latte, che inibisce l’assorbimento intestinale dei flavanoli.

Terminologia

I radicali liberi sono molecole capaci di esistenza indipendente che hanno uno o più elettroni spaiati nella zona che circonda il nucleo, detta orbitale; ciò le predispone a reagire con altre molecole per raggiungere lo stato più stabile di accoppiamento, come succede con la riduzione dell’ossigeno ad acqua nei mitocondri degli organismi aerobi, la reazione che produce più energia nella cellula. Le specie intermedie tra ossigeno e acqua sono chiamate ROS (Reactive Oxygen Species) e RNS (Reactive Nitrogen Species) quelle centrate sull'azoto; l'acronimo RONS (Reactive Oxygen and Nitrogen Species) include entrambe.
In ambito sportivo, le RONS più conosciute sono il superossido, l'idrossile e l’ossido nitrico, il perossido d'idrogeno, l'ossigeno singoletto e il perossinitrito, combinazione di superossido e ossido nitrico. Si ricorda che l’ossido nitrico è un importante regolatore della vasodilatazione nel sistema cardiovascolare ed è utilizzato farmacologicamente nella formulazione della nitroglicerina e degli inibitori della 5-fosfodiesterasi.
Nell’omeostasi redox (reazione di ossido-riduzione) in cui avviene uno scambio di elettroni fra una molecola che li acquista (ossidante) e una che li perde (riducente), le RONS sono controbilanciate dai sistemi antiossidanti enzimatici (superossido dismutasi, catalasi, complessi basati su glutatione o tioredoxina) e da quelli non enzimatici (polifenoli, albumina e vitamine A, C ed E).

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