Durante un webinar, Laura Duggan, grande anestesista e divulgatrice di FOAMed (Free Open Access Meducation, su casi della medicina d’urgenza), rivolse a tutti i partecipanti l’appello “first, don’t do dumbshit”, (traducibile in “prima di tutto, non fate cagate”) e Scott Weingart, altro illustre FOAM educator, aggiunse “don’t forget the awesome clinicians you are”, non dimenticate i clinici eccezionali che siete: ambedue avevano colto il pericolo, nella spaventosa novità della pandemia, dell’agire improvvisando, sull’onda dell’emozione e della necessità.

Era dall’insorgenza dell’epidemia da HIV, all’inizio degli anni Ottanta del secolo scorso, quando alcuni dei medici ora in attività non erano neanche nati, che la comunità scientifica non si trovava così impotente di fronte a un’infezione dilagante. E così, nella gestione dei pazienti con Covid-19, è emerso uno slancio sincero ma, talvolta, fatto di scelte terapeutiche empiriche che non hanno retto all’impatto delle prove.

Dumbshit scientifico

Per esempio, dalla Cina era arrivata, quasi voce di corridoio, l’indicazione all’intubazione precoce dei pazienti Covid-19, un po’ per la nozione che essi andavano incontro a rapido deterioramento e probabilmente un po’ sotto l’influenza emotiva di vedere pazienti con SpO₂ drammatiche e P/F peggiori, ritenuti da intubare anche se stavano serenamente digitando sullo smartphone un messaggio per i parenti a casa: la happy hypoxia non ci era familiare. Il passaggio a un approccio più attendista ha, verosimilmente, salvato molte vite.

Se c’è un settore in cui fretta, assenza di prove scientifiche e disperato bisogno di fare comunque qualcosa hanno portato a scelte discutibili, è quello della terapia farmacologica del Covid-19. Nella maggior parte degli ospedali sono stati proposti clorochina, idrossiclorochina, darunavir, lopinavir/ritonavir, remdesivir, tocilizumab, baricitinib. In alcuni, sono stati impiegati anche lo zinco, la vitamina C, l’ozono... E la lista non è completa.

A oggi, il bilancio dell’efficacia di questi farmaci è disastroso. Fra tutti, solo il remdesivir ha almeno un RCT favorevole, il preliminary report del ACTT-1, su cui peraltro gravano considerevoli dubbi (e di cui si attendono ancora i dati di mortalità ai 28 giorni); anche lopinavir ha un RCT positivo, ma in associazione sia con ribavirina sia con interferone, cocktail in cui ha, verosimilmente, un ruolo secondario, come l’oliva nel Martini. L’unico studio disponibile su lopinavir da solo (Cao et al, NEJM) non lascia molte speranze: nessun effetto clinico, ma soprattutto nessun effetto sulla replicazione virale.

Il darunavir, che ha imperato per almeno un mese e mezzo, è sparito (e nemmeno subito, visto che è ancora presente in alcuni protocolli interni agli ospedali), quando la casa produttrice stessa ha dichiarato che non aveva effetti in vitro sul nuovo coronavirus.

La clorochina, poi sostituita dalla meno tossica idrossiclorochina, ha dimostrato attività antivirale in vitro, ma, in vivo la musica cambia, e non poco: a oggi gli RCT disponibili sono chiari nel negare qualunque beneficio derivante dall’idrossiclorochina, precoce o tardiva che sia la somministrazione. Lo studio RECOVERY l’ha probabilmente messa definitivamente fuori gioco, con buona pace di Didier Raoult, l’infettivologo di Marsiglia, che ha somministrato il farmaco a una piccolissima coorte super sana (età media: 43 anni, con circa 15% di ipertesi) per scoprire, oh merveille, che i pazienti avevano un tasso di mortalità bassissimo: peccato che non ci fossero né randomizzazione né controlli, ma la plateale indifferenza alle più elementari norme di ricerca scientifica non gli ha precluso l’endorsement di Macron e Trump (né le recenti, di Bolsonaro, ndr). E poiché il malcostume non è appannaggio solo dei sostenitori, ma può affliggere anche i detrattori di un farmaco, è recente la notizia che un enorme studio osservazionale che negava l’efficacia della HQ è stato ritirato da Lancet per gravi vizi nella compilazione del database cui attingeva.

Sugli immunomodulatori siamo ancora in attesa di un qualunque responso (uno studio non significativo sul ruxolitinib).

Al di là della dimostrata scarsa efficacia, il dato che accomuna tutte queste terapie potenzialmente utili è la qualità dei dati di letteratura pubblicata a supporto, spesso molto scadente: un bel po’ di dumbshit scientifico, che inquina le fonti e che è animato, nell'ipotesi più benevola, dalla fretta di condividere soluzioni e, nelle ipotesi meno lusinghiere, da smania di pubblicare, da interessi commerciali, eccetera.

Sul remdesivir il primo studio osservazionale, triste esempio di cherry-picking dei pazienti, è stato scritto (sì, proprio scritto) da dipendenti della stessa Gilead che lo produce (alla pubblicazione le azioni Gilead hanno fatto un bel balzo a Wall Street), è stato bissato da un recente RCT sempre pensato e scritto dai dipendenti della Gilead, umiliazione ultima del ruolo del medico come libero ricercatore.

 

Da Goldman et al. “Remdesivir for 5 or 10 days in patients with sever Covid-19. Lancet, doi:10.1056/NEJMoa2015301

Dell’idrossiclorochina abbiamo già parlato prima, ricordando i pessimi lavori di Raoult e colleghi.

Dumbshit terapeutico

Insomma, il panorama scientifico mondiale ha mostrato una desolante approssimazione; in tale situazione ci si aspetterebbe che, nel rispetto di uno dei caposaldi dell’etica medica, primum non nocere, ci potessero essere una generale ritrosia alla somministrazione di terapie non comprovate, un’estrema attenzione alla tutela dei pazienti e un sostanziale rispetto delle divergenze di opinione. Invece così non è stato. Dopo il consenso ottenuto dai pazienti a una terapia off-label (ma chi l’avrebbe negato, con la paura di morire a breve?) sono stati somministrati diffusamente in combinazione lopinavir e idrossiclorochina, anche se la nota AIFA specificava di evitare l’associazione.

Il darunavir è stato mantenuto anche dopo l’evidenza che aveva effetti nulli sul virus. Il lopinavir è ancora somministrato dopo che il National Institute for Health nelle sue linee guida lo sconsiglia (e pure in classe A1) e così pure gli inibitori della JAK, tra cui il baricitinib (in classe A3). Il tocilizumab è stato somministrato, contro le indicazioni dell’OMS e del NIH, anche al di fuori di RCT strutturati.

Finalmente illuminante è l’intervento pubblicato su Medscape da Vinay Prasad, che commenta attonito la deviazione dalla buona pratica che Covid-19 ha indotto nella classe medica. Leggere Prasad lascia sgomenti, ma serve anche a sentirsi meno soli. Prasad identifica correttamente come il motore di queste deviazioni altro non sia che la paura dei medici: paura della propria inadeguatezza, paura di essere un giorno messi a confronto col non aver agito, paura di dover dire a un paziente “non abbiamo cure per questa malattia” e, infine, paura di ammalarsi e morirne. La paura, spiega Prasad, ha portato a etichettare troppo presto questa malattia come molto diversa dall’ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto), a usare in maniera inconsulta una serie cospicua di farmaci, a modificare senza evidenze di beneficio la posologia delle terapie antitrombotiche e ad alimentare diffuse condotte di stigma dei dissenzienti.

Insomma, il dumbshit vaticinato dalla Duggan si è esteso ben al di là della singola pratica medica e ha invaso tutto l’agire, la ricerca, le relazioni professionali; si va dal medico che ammette “tra trattare e non trattare, preferisco trattare” a quello che colpevolizza “se non gli dai i farmaci, lo fai morire di Covid”, a chi rimanda la preoccupazione per gli effetti collaterali a dopo la pandemia (!), a chi si attiene sempre, in modo acritico, ai protocolli aziendali. Tuttavia, la paura spiega, ma non giustifica il trattamento dei pazienti con farmaci senza solide evidenze scientifiche, né l’improvvisare nuove modalità di ventilazione o nuove posologie. La paura, come riportava una vecchia pubblicità sulla prevenzione dell’AIDS, si combatte con i fatti, ed è con questi ultimi che dobbiamo apprestarci all’eventuale seconda ondata. E i fatti, per sommi capi, sono:

• O2, CPAP, NIV e VM sono utili (nulla di strano)
• la pronazione dei pazienti in respiro spontaneo o ventilazione non invasiva è verosimilmente utile (vedi Bamford P e Farkas)
• forse il remdesivir può essere utile (RCT contrastanti)
• l’associazione ribavirina/interferon/lopinavir riduce la durata di malattia (un solo studio), il lopinavir no
• darunavir, clorochina e idrossiclorochina non hanno mostrato alcun effetto, se non quelli collaterali
• sugli steroidi ci sono prove e indicazioni contrastanti, seppure con aspettative sul desametazone
• sugli immunomodulatori non ci sono ancora dati, eccetto che su ruxolitinib (1 RCT, benefici non statisticamente significativi)
• è possibile, ma indimostrato, che occorra adattare la profilassi con le eparine a basso peso molecolare a dosi superiori (es 0,5 mg/kg bis in die, se il rene funziona bene)

Se, come dice Prasad, il Covid-19 ha inquinato il nostro modo di lavorare e di relazionarci, l’unica maniera di superare una eventuale seconda ondata è capire come e perché è stata affrontata male la prima: anche un surfista dilettante lo sa.

 

Marco Garrone, così come Rossella Petrantoni e Alessandro Riccardi (vedi i loro articoli su Scienza in rete) sono tra gli autori del blog EMPills, nato nel 2011 dall’idea di Carlo D'Apuzzo, specialista in medicina interna e in malattie dell’apparato respiratorio del Mauriziano di Torino, di condividere esperienze in ambito della medicina d’urgenza. Dalla sua nascita, il blog ha pubblicato 1.021 post e conta 13.000 like su Facebook, circa 2.000 contatti e 65.000 pagine visitate al mese.

 

Bibliografia

Beigel JH et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19. Preliminary report. N England J Med 22 maggio 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

Cao B A. trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-99

Prasad V. Has the pandemic “infected” our approach to medicine? Medscape 20 maggio 2020

NIH COVID-19 Guidelines 16 giugno 2020. Potential antiviral drugs under evaluation for the treatment of COVID-19

Raoult D et al. Hydroxychloroquine and azithromicin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non randomized clinical trial. medRxiv 2020 doi: 10.1101/2020.03.16.20037135

Bamford P et al. ICS Guidance for prone positioning of the conscious COVID patient 2020 . emcrit.org

Farkas J. Pulm Crit-Awake proning for COVID-19. 5 maggio 2020

Fan-Ngai Hung I et al. Triple combination of interferon beta -1b, lopinavir and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 8 maggio 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4