Immagine di Sergio Cima/Scienza in rete (CC BY 2.0).
L'8 ottobre, il Ministero della Salute ha emesso una circolare con cui ha esteso a tutti gli over 60 la raccomandazione per il richiamo ai vaccini anti-Covid-19 da somministrare ad almeno sei mesi dalla seconda dose. La decisione arriva a due giorni dalla pubblicazione del quarto rapporto sull’efficacia dei vaccini da parte dell'Istituto Superiore di Sanità, che però ha rilevato una diminuzione dell'efficacia solo nelle popolazioni vulnerabili e, leggermente, tra gli over 80. Per questi due gruppi, il Ministero aveva già dato indicazione il 14 e il 27 settembre della necessità di ricevere una terza dose per completare il ciclo vaccinale e una dose di richiamo, rispettivamente.
L’analisi dell'Istituto è basata su 29 milioni di persone vaccinate tra il 27 dicembre 2020 e metà agosto 2021. Le notizie sono buone: nella popolazione generale non si osserva, a sei mesi dalla somministrazione della seconda dose, una riduzione significativa dell’efficacia dei vaccini nell’evitare l’infezione (89%) il ricovero in reparto ordinario o in terapia intensiva (96%) e la morte (99%). Una flessione nella protezione conferita dai vaccini si osserva solo nei gruppi con sistema immunitario debole (passa dal 75% al 52% a 4-7 mesi dalla seconda dose) e nelle persone sopra gli 80 anni e i residenti delle RSA (resta comunque superiore all’80% a 7 mesi dalla seconda dose).
L’analisi ha anche confrontato l’efficacia dei vaccini nella fase epidemica dominata dalla variante Alfa con quella dominata dalla variante Delta. Come osservato anche in altri paesi, i vaccini sembrano perdere forza contro la Delta rispetto alla Alfa: l’efficacia nell’evitare l’infezione passa dall’84% al 67%. Tuttavia, la protezione verso la malattia grave resta molto elevata in entrambi i periodi, 92% nella fase dominata da Alfa e 89% nella fase dominata da Delta. Difficile dire, sottolineano i ricercatori dell’Istituto, se la perdita di efficacia sia dovuta a un declino dell’immunità nel tempo, soprattutto nella popolazione vaccinata all’inizio della campagna, oppure a un’abilità biologica della variante Delta di evadere parzialmente la risposta immunitaria suscitata dai vaccini che, ricordiamo, sono stati formulati sulla base del ceppo virale circolante a Wuhan all’inizio della pandemia.
Lunedì l’Agenzia europea del farmaco (EMA) ha espresso il suo parere riguardo l’opportunità di somministrare una terza dose come richiamo nella popolazione generale. EMA ha confermato che è raccomandata la somministrazione della terza dose a 4 settimane dalla seconda nelle persone con sistema immunitario debole e deve essere intesa come completamento del ciclo vaccinale primario, mentre ha lasciato alle autorità sanitarie nazionali la decisione sul richiamo nella popolazione generale, dichiarando solo che la sua somministrazione a sei mesi di distanza dalla seconda è sicura.
Ne abbiamo parlato con Stefania Salmaso, epidemiologa delle malattie infettive, fino al 2015 a capo del Centro nazionale di epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità.
Come legge i nuovi dati dell’Istituto Superiore di Sanità rispetto alla necessità di una dose di richiamo per la popolazione generale nel nostro paese?
I dati dell’Istituto ci dicono che per ora funziona ancora tutto, la protezione dei vaccini non sembra diminuire a sette mesi di distanza dalla seconda dose. Non vedo quindi l’urgenza di programmare la somministrazione della dose di richiamo per la popolazione generale. Discorso diverso vale per le persone immunocompromesse, per cui è già in corso la somministrazione della terza dose che serve a suscitare la risposta immunitaria in coloro che non l’avevano sviluppata dopo e prime due dosi. In questo senso è un vero e proprio completamento del ciclo vaccinale primario.
Altri paesi, come Israele, stanno somministrando il richiamo a tutta la popolazione già da qualche mese. Cosa ne pensa?
Siamo in una situazione molto diversa rispetto all’inizio della campagna vaccinale del dicembre 2020 e anche la situazione epidemiologica è molto disomogenea in questo periodo. Israele è stato il primo paese a osservare un declino nell’efficacia dei vaccini, tra l’altro di intensità superiore a quello rilevato per esempio in Gran Bretagna o negli Stati Uniti. Questo potrebbe essere dovuto a una varietà di fattori. Israele ha avviato con grande velocità la sua campagna di vaccinazione, ma la copertura a un certo punto si è fermata al 70%. In più, proprio sulla scorta del successo della campagna, prima dell’estate sono state rilassate le misure di distanziamento sociale e sugli spostamenti, anche internazionali. Poi c’è stata la variante Delta. In questo momento l’epidemia in Italia sembra piuttosto sotto controllo, quindi io non correrei a vaccinare tutti di nuovo. Piuttosto, abbiamo parte degli over 50 e dei ragazzi ancora da raggiungere con le prime dosi.
Sulla base di quali prove l’EMA ha fatto le sue valutazioni?
L’EMA ha considerato i dati raccolti nello studio clinico condotto da Pfizer-BioNTech che ha mostrato un aumento del livello di anticorpi circolanti nel sangue periferico nelle persone che avevano ricevuto una dose di richiamo da almeno sei mesi dalla seconda dose. Il problema è che questo non implica necessariamente un aumento della protezione dall’infezione. Per i vaccini contro Covid-19 non conosciamo infatti i correlati sierologici della protezione clinica. In altre parole, non sappiamo quale sia il tipo e la quantità di anticorpi circolanti nel sangue che garantisce che il nostro sistema immunitario sia in grado di bloccare il virus evitando il danno patologico.
Senza poter riconoscere nel sangue i segnali di una risposta immunitaria sufficiente a proteggersi, come ci si può orientare nel lungo periodo? Gli studi condotti in Israele possono dirci qualcosa in più?
È estremamente difficile fare valutazioni sul lungo periodo. Lo studio condotto in Israele segnala che il richiamo riduce di circa 10 volte il rischio di infettarsi rispetto a chi ha avuto solo due dosi, ma fino a quando non sappiamo dirlo. Tra l’altro si tratta di uno studio osservazionale che deve risolvere una serie di delicati problemi statistici perché il gruppo di controllo e quello a cui è stato somministrato il richiamo non sono stati costruiti casualmente, come accade negli studi clinici randomizzati controllati. Al contrario, i primi ad aver ricevuto il richiamo sono stati i più anziani per cui era trascorso più tempo dalla seconda dose e questa popolazione è notoriamente più a rischio di malattia grave. Ci sono tecniche statistiche che permettono di aggiustare per questi fattori di rischio, ma restano comunque ampi margini di incertezza.
Cosa succede per gli altri vaccini che già utilizziamo? Per esempio, il vaccino contro l’influenza stagionale?
Anche per il vaccino contro l’influenza stagionale non conosciamo i correlati sierologici della protezione clinica. Per l’approvazione del vaccino ogni anno esistevano fino a qualche tempo fa dei requisiti immunogenici, ma erano estremamente laschi e dunque si è deciso di abbandonarli, non senza un ampio dibattito delle autorità sanitarie internazionali, che hanno invece chiesto alle diverse aziende farmaceutiche che producono i vaccini anti-influenzali di impegnarsi a condurre studi di effectiveness, ossia di efficacia misurata sul campo. Esistono due reti internazionali che raccolgono dati queste valutazioni promosse da ECDCe dalla Commissione Europea.
Quanto è difficile trovare i correlati sierologici di protezione clinica?
Estremamente difficile. Ho vissuto in prima persona la ricerca dei correlati del vaccino acellulare contro la pertosse. È stato un momento di gloria per la vaccinologia: sette studi clinici condotti in diversi paesi del mondo che hanno cercato di unificare le proprie metodiche per arrivare al risultato. Eppure, non ci siamo riusciti. L’approvazione del vaccino è quindi stata basata sull’osservazione della riduzione dell’incidenza della malattia nei bambini vaccinati e sulla prova che i vaccinati sviluppano risposte anticorpali specifiche.
Nella maggior parte degli studi di immunogenicità si guarda alla concentrazione degli anticorpi contro la proteina spike del virus e a quelli neutralizzanti. Uno studio condotto in Israele su circa 4000 sanitari ha osservato una diminuzione nel tempo nel livello di questi anticorpi. Ma sappiamo che esiste anche una risposta cellulare, quella dei linfociti B e T. Un gruppo americano ha provato a studiarla, osservando che a distanza di 15 settimane dalla seconda dose i linfociti B e T presenti nel liquido linfonodale erano ancora in fase di maturazione, un risultato che lasciava intuire una durata lunga della protezione. Ma lo studio riguardava solo 14 persone. Quanto è difficile valutare la risposta cellulare? E quanto è importante?
È estremamente difficile valutare la risposta cellulare. Anche nello studio clinico sulla pertosse avevamo provato a studiarla, perché si può guardare anche nel sangue periferico, purché venga raccolto e analizzato da laboratori specializzati in tempi stretti. Occorre isolare i cloni cellulari che sono efficienti contro il patogeno e per farlo è necessario coltivare le cellule e selezionare quelle che reagiscono solo contro di esso. Successivamente si devono cercare le cellule attive e caratterizzarle. Insomma, una procedura estremamente complessa e che richiede laboratori di ricerca. Di certo, la risposta cellulare è importante e non va sottovalutata, soprattutto per infezioni con tempi di incubazione piuttosto lunghi.
Davanti a queste incertezze come si prendono le decisioni di salute pubblica?
Non è la prima volta che ci troviamo in una situazione simile. Per l’autorizzazione del vaccino contro Covid-19 nei ragazzi tra 12 e 15 anni non avevamo a disposizione i dati di efficacia emersi dagli studi clinici sugli adulti. In circa un migliaio di ragazzi è stata valutata la risposta anticorpale e confrontata con quella osservata in un sottoinsieme di adulti che avevano partecipato allo studio clinico precedente e sulla base di questo confronto è stato valutato efficace anche tra gli adolescenti. Nel suo parere sul richiamo, EMA non è stata in grado di fare un bilancio tra rischi e benefici della terza dose per tutti, anche perché le coperture vaccinali nei paesi europei sono diverse tra loro e anche la situazione epidemiologica è piuttosto differenziata. La valutazione spetta ora agli stati nazionali. Le decisioni di salute pubblica vanno prese anche in condizioni di grande incertezza, non si possono aspettare all’infinito dati completamente esaustivi se nel frattempo le persone si ammalano e muoiono.
Negli Stati Uniti c’è stata tensione tra alcuni membri della Food and Drug Admnistration, il governo e i Centers for Disease Control and Prevention. Le prove a supporto della decisione di raccomandare il richiamo per tutta la popolazione sopra i sessant’anni secondo questi membri non erano sufficientemente solide. Cosa ne pensa?
Sono d’accordo con Philip Krause e Marion Gruber, i due membri dell’FDA che hanno firmato un editoriale sulla rivista The Lancet il 13 settembre dicendo che resta prioritario somministrare il ciclo vaccinale primario a più persone possibile globalmente. La protezione dalla malattia grave resta elevata, e questo era il nostro obiettivo iniziale, ridurre il carico sui sistemi sanitari. In questo senso concordo con la decisione di EMA, spiegata bene da Marco Cavaleri durante la conferenza stampa di martedì, che ha deciso di modificare le indicazioni ufficiali di uso della terza dose solo per le persone immunocompromesse e lasciare ai singoli stati la decisione di estendere l’offerta al resto della popolazione.
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