Il fagoma fa la differenza

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Plaques of Lambda Phages on E. coli XL1-Blue MRF’ - Photo Creative Commons - CC BY-SA 3.0

I batteriofagi, detti anche fagi, sono virus che sfruttano esclusivamente i batteri come organismi ospite. Non sono perciò in grado di infettare le cellule eucariote eppure sono tra le più numerose entità biologiche all’interno del corpo umano poiché possono penetrare gli strati delle cellule epiteliali e diffondersi ovunque, persino nelle regioni convenzionalmente considerate sterili del nostro corpo, inclusi sangue, sistema linfatico, organi e cervello. Tuttavia, il meccanismo che i fagi utilizzano per attraversare questi strati di cellule eucariote e accedere al corpo rimane sconosciuto. Proprio il meccanismo di trasporto attraverso le cellule eucariote è stato oggetto di uno studio di recente pubblicazione apparso sulla rivista scientifica mBio ad opera dei ricercatori della Monash University a Melbourne, in Australia coordinati dall’esperto di fagi Jeremy Barr.

L'esercito dei fagi

Nel loro lavoro gli studiosi hanno osservato che le cellule epiteliali assorbono e trasportano i fagi attraverso la cellula mediante transcitosi, cioè il processo cellulare tramite il quale la cellula trasporta le macromolecole da un lato all’altro attraverso il citoplasma; in questo modo i fagi attivi vengono liberati sulla superficie opposta della cellula. Mediante studi in vitro i ricercatori hanno dimostrato che la transcitosi di diversi batteriofagi avviene in maniera rapida e direzionale attraverso strati di cellule confluenti provenienti da intestino, polmone, fegato, rene e cervello. La transcitosi dei batteriofagi attraverso gli strati cellulari ha mostrato una significativa direzionalità preferenziale per il trasporto da apicale a basolaterale. Per quanto riguarda le tempistiche i ricercatori hanno osservato che i fagi erano in grado di attraversare lo strato di cellule epiteliali entro 10 minuti e che il trasporto non era significativamente influenzato dalla presenza di endotossine batteriche. Le analisi cellulari e al microscopio hanno rivelato che i batteriofagi entrano sia nel comparto vescicolare che in quello citosolico della cellula eucariote, tuttavia è probabile che la transcitosi fagica avvenga attraverso il sistema endomembrana e in particolare l’apparato di Golgi.

Sulla base di questi risultati, gli studiosi ritengono che il corpo umano assorba continuamente i fagi dall’intestino e li trasporti attraverso la struttura cellulare fino a raggiungere in tempi brevi tutto il corpo. Estrapolando dalle informazioni ottenute in laboratorio, hanno stimato che in media ogni giorno gli strati di cellule epiteliali dell’intestino umano vengono attraversati da circa 31 miliardi di particelle di fagi che mediante transcitosi si immettono nel corpo umano.

Il "fagoma" e il sistema immunitario

A questo punto è naturale chiedersi se questa enorme quantità di fagi, il cosiddetto “fagoma”, sia in grado di influenzare la nostra fisiologia interagendo direttamente con le cellule e gli organi del nostro corpo, e se è possibile che i fagi contribuiscano alla salute umana regolando il nostro sistema immunitario.

Per decenni, la ricerca scientifica sui fagi si è concentrata prevalentemente sulla trasformazione di questi parassiti batterici in antibiotici proprio grazie alla loro capacità specifica di infettare ed eliminare batteri potenzialmente dannosi per l’organismo umano. Nonostante alcuni riscontri positivi, la fagoterapia non ha ancora raggiunto successi apprezzabili tanto da poter essere considerata un trattamento affidabile. Ricerche precedenti dello stesso Barr hanno però dimostrato che i fagi potrebbero aiutarci a proteggerci naturalmente dagli agenti patogeni. In particolare, un articolo comparso sulla rivista scientifica PNAS nel 2013 mostrava evidenze della presenza di numerosi fagi all’interno dello strato di muco che protegge le mucose animali e umane, attribuendo loro un ruolo chiave nel modulare le prime difese contro gli agenti patogeni. Le analisi di laboratorio mostrarono che i fagi sono oltre quattro volte più abbondanti negli strati di muco, ad esempio quelli che proteggono le nostre gengive e l’intestino, rispetto all’ambiente circostante. Il guscio proteico di un fago è in grado infatti di legare le mucine, grandi molecole secrete dagli epiteli delle mucose che insieme alla matrice acquosa costituiscono il muco. Questo meccanismo rappresenta un vantaggio sia per i fagi che per gli animali che producono muco: aderire al muco permette ai fagi di trovare una maggior quantità di prede, cioè gli stessi batteri potenzialmente patogeni che rimangono invischiati nel muco; ne risulta un’attività protettiva dei fagi nei confronti delle cellule della mucosa. Il nuovo studio recentemente pubblicato su mBio mostra come i fagi potrebbero entrare nel corpo umano mediante transcitosi, tuttavia altri ricercatori avvertono che una piastra di laboratorio è un ambiente ben diverso dall’intestino di un animale vivente. Inoltre alcune delle cellule utilizzate nei test effettuati dal team di Barr sono cellule tumorali che potrebbero avere tassi di assorbimento dei fagi differenti rispetto alle cellule normali.

I fagi e le cellule tumorali

Ma una volta entrati all’interno dell’organismo umano che cosa fanno i fagi? Pochi gruppi di ricerca si sono avventurati nel cercare risposte a questa domanda. Nel 2004, gli studiosi guidati da Krystyna Dabrowska, biologa molecolare dell’Istituto di Immunologia e Terapia Sperimentale dell'Accademia polacca di Scienze di Breslavia in Polonia, riferirono che nei topi un tipo specifico di fago può legare la membrana delle cellule tumorali, riducendo la crescita del tumore e diffondendosi. Alcuni anni dopo, un collaboratore della Dabrowska, Andrzej Gorski, dimostrò che i fagi iniettati nei modelli murini possono influenzare il sistema immunitario del topo, stimolando la proliferazione delle cellule T e la produzione di anticorpi, impedendo persino al sistema immunitario di attaccare i tessuti trapiantati.

Barr ipotizza che negli esseri umani un costante afflusso di fagi possa creare un “fagoma” in grado di modulare le risposte immunitarie. Una volta compreso il ruolo dei fagi nell’organismo umano, si potrebbe pensare di utilizzarli per manipolare le comunità batteriche dall’interno e forse anche per controllare le nostre stesse cellule. La nostra conoscenza attuale della biologia dei fagi è purtroppo ancora troppo scarsa, soprattutto sono ancora poco chiare le interazioni fago-eucariote; i possibili usi terapeutici sono perciò lontani ancora qualche decennio.

Riferimenti bibliografici:
Nguyen S. et al., mBio, doi: 10.1128/mBio.01874-17 (2017);
Barr J. Et al., PNAS, doi: 10.1073/pnas.1305923110 (2013);
Dabrowska K et al., Anticancer Res, PMID: 15736444 (2004);
Gorski A et al., Transplant Proc, doi: 10.1016/j.transproceed.2005.12.073 (2006).

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