I ricercatori che lavorano nelle università o nei centri di ricerca indipendenti non possono da soli cambiare il destino degli ammalati. Possono individuare meccanismi cruciali alla base di una patologia e scoprire come intervenire per correggerli; possono verificare le loro intuizioni in vitro e su modelli animali, perfino condurre le prime fasi di un trial clinico, se trovano i finanziamenti adeguati, ma non potranno mai essere in grado, soprattutto quando si parla di terapie innovative, di arrivare a portare le cure a tutti coloro che ne hanno necessità.
Una collaborazione con l’industria farmaceutica diventa quindi a un certo punto indispensabile: come far sì, però, che questo supporto non interferisca con la libertà della ricerca, e non la condizioni per puri scopi commerciali?
Ci vuole dialogo
«Nell’ambito delle terapie innovative, di cui ci occupiamo al HSR-TIGET, la questione è sempre delicata ma meno scottante che nel campo delle sperimentazioni che riguardano i cosiddetti blockbuster, i medicinali destinati a patologie molto comuni e su cui gli interessi economici sono più forti» risponde Luigi Naldini, direttore dell’Istituto Telethon di Milano. «Nel settore delle malattie rare la sfida è di riuscire a coinvolgere le aziende farmaceutiche, indispensabili per lo sviluppo e la commercializzazione dei trattamenti, anche se questi non garantiscono grande ritorno economico e in più presentano una serie di difficoltà legate alla loro peculiarità: spesso infatti non si tratta di un semplice medicinale da somministrare per bocca o in vena, ma cure particolari che richiedono la manipolazione di cellule e geni».
E’ un ostacolo in più per le aziende sapere che alla fine del processo, in cambio dei loro investimenti, non avranno un semplice prodotto da confezionare ed esporre sugli scaffali delle farmacie. «Già su questi temi è difficile a volte capirsi tra ricercatori e clinici, con i rappresentanti dell’industria lo è ancora di più» ammette il ricercatore. Eppure il dialogo è indispensabile, anche se la stessa normativa fa fatica a tenere il passo agli avanzamenti della scienza ed è pensata e costruita su misura per i farmaci tradizionali.
«Un esempio? I rappresentanti dell’industria si chiedono: ‘Come possiamo mettere sul mercato un prodotto che non sia stato sterilizzato? Come possiamo assumerci questa responsabilità e farci carico di eventuali conseguenze legali?’. Ma le cellule non si possono sterilizzare» spiega Naldini. Anzi, si utilizzano proprio dei virus per introdurre nelle cellule i geni che le modificheranno in modo che possano curare il paziente. E ai fini delle procedure per l’autorizzazione, il “farmaco” è considerato la cellula stessa così manipolata, che può assumere anche la denominazione di “farmaco orfano”, necessaria per usufruire dei vantaggi previsti per le cure destinate alle malattie rare.
«Tutta la procedura andrebbe rivista alla luce di queste nuove possibilità terapeutiche» prosegue il ricercatore: «Lo studio della biodistribuzione del farmaco e la sua tossicità, per esempio, in questo caso non si può studiare sul modello animale come per un medicinale convenzionale».
Occorrerebbe quindi ripensare la questione in maniera concertata tra ricercatori, autorità e industria. «Bisogna riconoscere però agli enti regolatori europei, rispetto a quelli d’oltreoceano, una maggiore apertura, che ci ha consentito di ottenere alcuni risultati importanti in questo settore. Probabilmente il fatto che la ricerca venisse prevalentemente dall’accademia, e che il peso dell’industria al di qua dell’Atlantico fosse meno forte, ha rassicurato i regolatori che la sperimentazione non fosse portata avanti con una finalità prettamente economica» commenta il ricercatore.
Da Telethon a GlaxoSmithKline
Naldini, che recentemente è stato invitato a far parte del comitato per le terapie dell’International Rare Diseases Research Consortium, IRDiRC, con il suo gruppo ha riportato negli ultimi anni importanti successi .
Il più rilevante successo clinico ad oggi dell’HSR-TIGET riguarda la rara immunodeficienza congenita chiamata Ada-Scid, che costringe i bambini a un isolamento asettico totale, perché qualunque infezione, anche banale, per loro può essere letale. La condizione è rarissima, ma la terapia genica messa a punto all’HSR-TIGET, l’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano, è entrata nell’elenco delle dieci più importanti scoperte scientifiche del 2009 nella classifica annuale stilata da Science. Prima, l’unica speranza di cura era un trapianto di midollo osseo, purché si trovasse un donatore compatibile. Il trattamento messo a punto a Milano prevede invece il prelievo delle cellule staminali del paziente, la correzione del difetto genetico ereditario tramite un vettore virale che inserisce nel loro DNA il gene sano e la reinfusione delle cellule così manipolate. Non occorre un donatore e i risultati sono a volte anche migliori. «In questo caso siamo riusciti a portare avanti le prime fasi I e II della sperimentazione, per la dimostrazione di sicurezza ed efficacia, solo grazie ai finanziamenti Telethon»spiega Naldini. «Ma per le fasi successive avevamo comunque bisogno del supporto di un’azienda».
Nel frattempo, nei laboratori alle porte di Milano, si stava lavorando all’ipotesi di utilizzare un diverso vettore anche su altre due malattie rare: la sindrome di Wiskott-Aldrich, in cui i linfociti sono alterati a causa di un’anomalia in una proteina coinvolta nel funzionamento del citoscheletro, e la leucodistrofia metacromatica. Quest’ultima non è un’immunodeficienza, ma una patologia che colpisce il sistema nervoso centrale, contro cui non si può ricorrere quindi neppure al trapianto di midollo.
«Un paio di anni fa tutto ciò ha attirato l’attenzione di un grosso colosso farmaceutico internazionale, GlaxoSmithKline, che in quel periodo stava valutando l’opportunità di un investimento nel campo delle malattie rare» racconta il direttore del centro milanese. Le ragioni di una simile scelta dal punto di vista aziendale sono diverse: etiche e di immagine, certo, anche sulla scia del forte lavoro di pressione sull’opinione pubblica che stanno facendo in questo periodo le Associazioni per le malattie rare, ma anche lungimiranti dal punto di vista scientifico.
«Le terapie in questo campo infatti non offrono le stesse prospettive di mercato di quelle messe a punto per esempio per i tumori» spiega Naldini, «ma rappresentano un campo di sperimentazione prezioso per la loro linearità: mentre lo sviluppo di una malattia come il cancro è determinata da molteplici fattori, le malattie rare ereditarie dipendono in genere da un unico difetto genetico, correggendo il quale si può sperare di ottenere la guarigione. Una volta accertata l’efficacia di una strategia terapeutica in questo campo, si potrà studiare come estenderla ad altre patologie».
GlaxoSmithKline così ha acquistato i diritti sulla terapia in fase più avanzata, quella per Ada-Scid, e ha posto un’opzione sui risultati delle altre due, in cambio di dieci milioni di euro con cui finanziare la ricerca su altre condizioni genetiche, tra cui la beta talassemia.
Nuove regole per una nuova realtà
«L’indipendenza della ricerca non è condizionata da questo supporto» conclude Naldini. «Siamo noi a mantenere il controllo del progetto e a restare titolari e responsabili delle attuali sperimentazioni. All’azienda andrà la responsabilità di gestire i trial nelle fasi più avanzate, quelle più soggette a delicate e complesse questioni regolatorie, una volta esercitato il diritto di opzione e l’eventuale sfruttamento economico della procedura, se si rivelasse vincente».
I ricercatori non hanno infatti tutte le competenze necessarie a districarsi tra le regole previste per i trial clinici nelle fasi più avanzate. Norme utili per garantire la sicurezza della ricerca ma che ne possono complicare la realizzazione, con il rischio di privare i malati di preziose risorse terapeutiche. «Con la normativa odierna un trattamento salvavita come il trapianto di midollo non sarebbe mai potuto essere ammesso alla sperimentazione» aggiunge il ricercatore. «D’altra parte è comprensibile che le nuove frontiere della ricerca, con le manipolazioni genetiche che stiamo realizzando, creino preoccupazioni che non vanno sottovalutate ».
Se il gioco cambia, devono cambiare anche le regole, tenendo conto da un lato che anche geni e cellule possono diventare farmaci, e dall’altro che tra la ricerca no profit e quella sponsorizzata dall’industria sta nascendo un nuovo spazio di collaborazione, ancora in divenire, di cui si dovrà tener sempre più conto.
