Tutte le cellule del corpo umano contengono essenzialmente lo stesso DNA. Ma allora cosa rende diverse una cellula cardiaca da neurone? Le cellule possono utilizzare le informazioni contenute nel codice genetico in maniera differente a seconda delle funzioni che devono esplicare, proprio come un’orchestra può eseguire una sinfonia in diversi modi. L’epigenoma rappresenta la sinfonia delle nostre cellule cioè la particolare combinazione di modificazioni dell’espressione genica che differenzia la cellula.
Sulle riviste del gruppo Nature sono stati pubblicati una serie di articoli scientifici che illustrano le scoperte del NIH Roadmap Epigenomics Program, un consorzio di ricercatori nato con lo scopo di caratterizzare sistematicamente il panorama epigenomico nei tessuti e nelle cellule umane. Gli articoli toccano diverse tematiche di interesse, dall’annotazione del genoma non codificante alle relazioni che intercorrono tra fenomeni epigenetici quali la metilazione, le modificazioni istoniche e l’RNA fino allo studio delle variazioni epigenomiche nelle malattie e durante la progressione del cancro.

Il Roadmap Epigenomics Program ha prodotto degli epigenomi di riferimento che forniscono informazioni sugli elementi funzionali chiave che controllano l’espressione genica in 127 tessuti e tipi cellulari umani, compresi tessuti embrionali e adulti prelevati da individui sani e malati. I campioni tissutali sono stati sottoposti a diverse analisi tra le quali il sequenziamento genomico e gli studi di associazione genomica (GWAS). Le stesse tecniche sono state impiegate sulle cellule staminali embrionali per analizzare il differenziamento nelle diverse linee cellulari.
Solo la metà dei 25000 geni codificanti che costituiscono il genoma umano vengono espressi in ciascun tipo cellulare. Alcuni di essi sono necessari per il funzionamento generale della cellula e sono espressi ubiquitariamente; altri sono espressi solo in pochi tipi cellulari o richiedono una regolazione specifica. Uno dei più importanti risultati dello studio riguarda proprio la scoperta di centinaia di migliaia di elementi regolatori detti “enhancer” nel genoma di mammifero che regolano l’espressione genica a lungo raggio. Si ritiene che ciascun tipo cellulare sia regolato da circa 20-40000 enhancer che ne determinano il particolare profilo genetico. Gli enhancer interagiscono con i fattori trascrizionali che a loro volta reclutano i co-fattori responsabili delle modificazioni istoniche. Pertanto, l’identificazione del repertorio di enhancer attivi in una particolare cella fornisce un potente mezzo di previsione dei fattori di trascrizione che definiscono l'identità di quella cella. Per estensione, la variazione dei fattori epigenomici durante lo sviluppo riflette l'attivazione o l'inibizione di tali fattori.

Dato che l’epigenoma è specifico per il tipo cellule, ha senso analizzare le varianti associate a malattia identificate da GWAS nel contesto dell'epigenoma della cellula malata. Alterazioni dell’epigenoma identificativo della cellula di origine sono stati evidenziati in studi relativi al morbo di Alzheimer, in patologie autoimmuni e nel cancro. In particolare, Polak e collaboratori hanno indagato la distribuzione di mutazioni genetiche associate al cancro in una serie di diversi tumori correlandola alle caratteristiche epigenomiche specifiche per il tipo cellulare. Essi hanno scoperto che il profilo di mutazione di ogni cancro può essere previsto dalla firma epigenetica della tipologia di cellula da cui il cancro ha avuto origine.

Diversi lavori pubblicati dalla Roadmap Epigenomics Project riguardano poi le modificazioni degli istoni e la relazione tra tali variazioni e l'espressione genica durante lo sviluppo e la vita adulta. In particolare Dixon e colleghi hanno studiato l’organizzazione della cromatina in modelli 3D durante il differenziamento delle cellule staminali. Sorprendentemente gli studiosi hanno riportato che differenti aplotipi mostrano modificazioni istoniche differenti e una diversa organizzazione cromatinica 3D, in perfetto accordo con la trascrizione allele-specifica.

Il Roadmap Epigenomics Project ha raggiunto un importante traguardo, ma la strada per ottenere un'enciclopedia completa dell’epigenoma umano è ancora lunga. Il Consorzio Internazionale si propone di determinare l’epigenoma di ciascun tipo di cellula del corpo umano - stimato da diverse centinaia a un migliaio. Inoltre, ogni tipo di cellula deve essere analizzato in molti soggetti, per valutare l'effetto della variazione genetica dell’epigenoma cellula-specifico a livello individuale. Infine, sarà interessante valutare i cambiamenti epigenomici che insorgono a causa dell'invecchiamento e delle variazioni di fattori ambientali come nutrienti e metaboliti.
L'analisi e il confronto di genoma ed epigenoma di cellule sane e malate sarà poi essenziale per individuare e comprendere i caratteri distintivi e causativi di malattie multifattoriali.

Epigenome: The symphony in your cells
Questo video spiega in modo semplice che cos'è l'epigenoma e come viene letto il dna nei diversi tipi di cellule. (Fonte: Nature Video)