Un vecchio ma efficace farmaco contro il diabete può aiutare anche nella lotta contro il cancro al seno. Probabilmente, somministrato alle donne sane può prevenirne l'insorgenza. Sono questi gli importanti risultati di uno studio sulla metformina appena pubblicato su Nature Communication, e condotto dal gruppo di Giovanni Blandino dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRCCS). In questo lavoro la metformina esercita parte delle sue attività antitumorali riprogrammando il metabolismo di una cellula tumorale.
La metformina è un farmaco ampiamente usato nei pazienti con diabete mellito di tipo II, sensibilizza il tessuto all'insulina e riduce i livelli di glucosio nel sangue attraverso l'inibizione della produzione epatica di glucosio. Agisce attivando l’enzima AMPK che induce i muscoli a utilizzare il glucosio presente nel sangue. Ci sono molti studi che dimostrano che pazienti diabetici trattati con metformina hanno una probabilità minore di sviluppare tumori al seno. Un aspetto importante sta nel fatto che fra i tanti farmaci utilizzati per cura del diabete solo la metformina ha questo tipo di effetto. “Per capire le basi molecolari di questa attività protettiva abbiamo studiato il metabolismo delle cellule tumorali dopo il trattamento di metformina, e quindi cercato di capire quali mediatori molecolari vengono attivati”. Trattando i topi con metformina, a cui erano stati impiantate cellule tumorali SUM159PT, l’indice di proliferazione tumorale risulta essere molto inferiore rispetto ai topi controllo; inoltre è interessante notare come non è stato trovato nessun effetto tossico nei topi trattati col farmaco.
Ecco come funziona
Per capire quali mediatori molecolari sono alla base dell’attività della metformina, sono state utilizzate tecniche all’avanguardia di biologia molecolare. Questo è stato possibile grazie anche alla collaborazioni con altri gruppi di ricerca, tra i quali quello guidato da Paola Muti dell’Università di Harvard. Secondo la ricerca, la metformina svolge la propria funzione agendo sui microRNA. I microRNA sono brevi e stabili RNA non codificanti che prendono di mira l'mRNA di geni codificanti per degradarlo, così da ridurre i livelli dei prodotti genici. La modulazione attraverso i microRNA rappresenta una strategia efficace per ridurre rapidamente i livelli di prodotti genici. Per poter agire la metformina ha bisogno dell’enzima DICER. In topi privati di questo enzima, coinvolto nell’apparato di degradazione delle molecole di RNA, il farmaco non svolge la sua funzione antitumorale. Questo fa pensare che la metformina nella sua azione promuova DICER.
La metformina inibisce gli RNA messaggeri di c-myc, che è il regolatore principale del metabolismo delle cellule tumorali a causa del suo effetto sulle vie anabolizzanti. Le cellule cancerose producono energia in un modo differente dalle cellule adulte normali, un processo che converte il glucosio in lattato. Ciò consente alle cellule cancerose di proliferare rapidamente anche in presenza di livelli di ossigeno non ottimali. La metformina è in grado di riprogrammare il metabolismo anabolico della cellula tumorale nel fisiologico metabolismo catabolico. “Aver capito che la metformina svolge un ruolo fondamentale nel ripristino del metabolismo può essere un passo decisivo per la cura di molti tumori. La prima sperimentazione è stata relativa ai tumori al seno ma”, spiega Blandino, “studi su colture cellulari non ancora pubblicati dimostrano come la metformina può essere utilizzata per la cura di altri tumori come i sarcomi.”
Le cellule tumorali trattate con il farmaco ritornano a essere cellule normali. Trattare i tumori con i regolatori del metabolismo può essere un passo molto importante, basti pensare che molte persone che hanno il metabolismo alterato, come gli obesi, sviluppano facilmente tumori. I dati molecolari prodotti in questo lavoro saranno utili per capire quale dose di metformina sarà più indicata per essere somministrata all’uomo per curare alcune neoplasie, ma anche per cercare di mettere a punti farmaci che possano prevenirne l’insorgenza.
Un farmaco per prevenire: il progetto Tevere
Questa ricerca si inserisce nell'ambito del progetto Tevere – che nasce proprio con l'obiettivo di testare la metformina per prevenire il tumore al seno e le malattie cardiovascolari nelle donne in menopausa.
Partito circa due anni fa, grazie ai finanziamenti del Ministero della Salute, e a cui partecipano anche l'Istituo nazionale dei tumori di Milano e l’Istituto europeo di oncologia di Catania, l'obiettivo del progetto è di capire se la metformina può essere utilizzata come farmaco di chemioprevenzione. Anche una particolare alimentazione tesa a ridurre i livelli di insulina e di ormoni sessuali può migliorare le condizioni metaboliche predisponenti al tumore della mammella (una linea questa seguita in particolare da Franco Berrino dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano).
I trial di chemioprevenzione previsti dal progetto consistono nella somministrazione due volte al giorno di metformina per 5 anni su donne sane. “L’organizzazione della sperimentazione”, spiega Blandino, “non è stata semplice dato il carattere innovativo del progetto. Non si verifica infatti l’effetto di un farmaco su pazienti malati bensì su persone sane. Diversamente da altri trial clinici che si stanno sviluppando in centri statunitensi e inglesi, il Progetto Tevere è l’unico al mondo a utilizzare la metformina come prevenzione primaria”.
Il reclutamento è stato meticoloso, la scelta delle volontarie presupponeva requisiti precisi: devono essere entrate in menopausa ed essere sane. I test in questo momento sono effettuati su 200 donne in due centri siciliani e uno milanese, l’obiettivo futuro sarà quello di incrementare il numero di donne arrivando a reclutare più di 16 mila donne. Nei prossimi mesi verrà aperto un centro anche in Canada.
L'articolo su Nature Communication (leggi l'abstract).
