È di questi giorni la doccia fredda della temporanea sospensione della sperimentazione di fase 3 del vaccino anti SARS-Cov-2 dell’ AstraZeneca, sviluppato in collaborazione con l’italiana IRBM di Pomezia. È certamente una doccia freddissima se come ho letto in Repubblica del 9 settembre: “ L'Italia doveva ricevere tra le 2 e le 3 milioni di dosi come prima fornitura a novembre e somministrarle a persone a rischio, come chi svolge lavori sensibili come gli operatori sanitari” [1] . Apparentemente si è potuto pensare, come nelle fantasiose dichiarazioni di Trump e Putin in materia di vaccini, che la scadenza di novembre fosse una cosa seria e potessero già esistere le condizioni di sicurezza e constatata efficacia per somministrare il vaccino su larga scala. L’articolo di Repubblica aggiunge: “È una brutta tegola, dicono gli esperti”. Esperti in che cosa? Chiunque minimamente esperto vada a vedere sia il website [2] che il protocollo [3] dello studio principale di AstraZeneca, condotto negli Stati Uniti e registrato nella base dati “ClinicalTrials.gov” dei “National Institutes of Health”(NIH) degli USA (dove è ormai prassi iscrivere prima o al momento dell’inizio ogni sperimentazione clinica che si rispetti) può notare:

1. i tempi minimi dello studio principale, una sperimentazione randomizzata in doppio cieco, prevedono il 2 Dicembre come prima data (stimata) di completamento per gli effetti primari, cioè la frequenza di sintomatologie accompagnate da positività per la presenza del virus (da prevenire) e la frequenza di possibili eventi avversi. Questo esclude immediatamente la possibilità di passare alla somministrazione del vaccino in novembre, e la rende implausibile anche per dicembre tenuto conto dei tempi necessari per l’analisi dei dati raccolti fino al 2 dicembre e l’ottenimento delle autorizzazioni legali per l’uso non sperimentale.
2. il vaccino è attualmente testato in fase 3 oltre che negli Stati Uniti anche in Gran Bretagna e Brasile con l’obbiettivo complessivo di arruolare nelle sperimentazioni di fase 1, 2 e 3 “fino a” 50.000 persone. Si tratta di un numero cospicuo ma va notato che non si tratta della sperimentazione clinica di un farmaco, eseguibile soddisfacentemente su qualche centinaio o poche migliaia di pazienti, ma di una sperimentazione di tipo preventivo da eseguire nella popolazione generale: il classico esempio è lo studio randomizzato del vaccino Salk contro il virus della poliomielite condotto nel 1954-55 negli Stati Uniti che ha incluso circa 400.000 bambini in età scolare [4]. Per lo studio principale di AstraZeneca, coordinato dalle Università di Rochester e Columbia, 30.000 persone sono in corso di reclutamento in 62 centri degli Stati Uniti. Si tratta di volontari adulti (di più di 18 anni, anziani compresi), maschi e femmine, sani o con patologie indicate come 'stabili': scegliendoli a caso a 20.000 vengono iniettate per via intramuscolare due dosi di vaccino, a distanza di quattro settimane l’una dall’altra, e a 10.000 due dosi di placebo (soluzione fisiologica). Il reclutamento è iniziato negli ultimi giorni di agosto e si può ipotizzare che nel caso più favorevole si concluda a metà settembre: la somministrazione della seconda dose si concluderà quindi a metà ottobre lasciando un mese, novembre, per l’accertamento dell’effetto primario, la frequenza di malattia con positività al virus nei vaccinati e nei trattati col placebo entro la prima data di completamento dello studio, il 2 dicembre (l’effetto primario viene misurato a partire dal quindicesimo giorno dopo la seconda dose). Il protocollo così come presentato nel sito “ClinicalTrials.gov” indica che le persone reclutate nello studio saranno a “aumentato rischio di Covid-19”, senza ulteriori specificazioni, ciò che rende speculativo ogni calcolo della potenza dello studio, cioè della capacità a rivelare una differenza di frequenza di Covid-19 nei due gruppi “vaccino” e “placebo”, nei quali probabilmente si accumuleranno in un mese qualche centinaio di casi. Ma indipendentemente dal numero di casi sufficienti o meno a mettere in evidenza un grado di protezione del vaccino, come minimo non inferiore al 50%, un mese di osservazione resta un mese e non può dire nulla su cosa succederà dopo, a conferma di quanto erronea sia l’idea di una somministrazione su larga scala entro il 2020. Il protocollo indica in effetti che l’osservazione dei partecipanti si prolungherà fino all’inizio di ottobre del 2022 e sicuramente diversi mesi saranno ora indispensabili per acquisire dati sufficienti ad una valutazione solida della sicurezza ed efficacia del vaccino. 
3. in questo momento tutta la tempistica viene rallentata dalla sospensione del reclutamento di nuovi partecipanti in tutti gli studi di AstraZenaca in attesa che venga chiarito, da parte di un comitato di sorveglianza indipendente, il significato di un serio evento avverso (finora non ulteriormente specificato) in una persona trattata col vaccino. In precedenza, all’inizio di luglio, un partecipante agli studi aveva sviluppato una mielite trasversa ma dopo l’indagine del comitato indipendente il caso era stato giudicato come una patologia del sistema nervoso non in relazione col vaccino. Il protocollo prevede una attenzione particolare per gli eventi avversi, facendo diretto riferimento a un dettagliato documento “ad hoc” [5] che elenca quelli che sulla base delle conoscenze attuali in ambito vaccinale devono essere tenuti in primo piano, per esempio la sindrome di Guillain-Barré (GBS) o la trombocitopenia.

La situazione odierna della sperimentazione AstraZeneca è solo un aspetto di una avanzata in terra in gran parte inesplorata: la patologia Covid-19 è tuttora ricca di incognite e i vaccini ottenuti via ingegneria genetica come quello di AstraZeneca sono completamente nuovi, non ne esiste finora nessuno per virus patogeni nella specie umana, mentre d’altro canto non è stato finora possibile ottenere un vaccino di nessun tipo per gli altri coronavirus patogeni per l’uomo (per esempio quelli dei comuni raffreddori). Altre incognite rimangono intorno alla complessa immunologia sia della patogenesi della Covid-19 che della risposta ai vaccini e la possibilità di effetti paradossali del tipo ADE (“antibody-dependent enhancement”), che, per esempio, limita severamente l’impiego del vaccino inizialmente apparso come molto promettente contro il virus della febbre Dengue [6]. Per quanto riguarda gli eventi avversi occorre sottolineare che anche l’osservazione di qualche decina di migliaia di persone nel corso di una sperimentazione può risultare non adeguata a rivelare eventi avversi rari, ma importanti quando si passa a vaccinare non più migliaia ma milioni di persone. Se nessun serio evento avverso è stato ad esempio registrato in un campione di popolazione di 25.000 persone osservate per un anno, cioè il tasso osservato di eventi è 0/25.000=0, c’è una probabilità (calcolabile con la distribuzione di probabilità di Poisson) del 99% che il tasso vero nella totalità della popolazione sia compreso tra 0 e circa 5/25.000 =0,0002 ovvero, detto più comodamente, 200 per milione. In altre parole si può essere quasi sicuri (al 99%) che l’incidenza di eventi avversi seri non sia più alta di 200 per milione: può però essere al limite di sicurezza di 200, che quando si passa a vaccinare 10 milioni di persone vuol dire 2.000 eventi, valore da prendere in considerazione nel ponderare il rapporto “potenziali benefici/ potenziali danni”. 
L’attesa di un vaccino poggia su solide basi scientifiche, e fanno parte della normale costruzione di soluzioni scientifiche a sfide come la Covid-19 le lacune di conoscenza e gli aspetti problematici appena menzionati. Ma si sta anche sviluppando, propagata nei media e sospinta da potenti interessi commerciali e politici, un’attesa messianica, che fissa nel vaccino l’unica, totale e definitiva soluzione e credendo di poterla afferrare scavalca le indispensabili tappe della ricerca e ignora il fattore-chiave del tempo: è una ricetta sicura per disillusioni e, molto più preoccupante, ripercussioni negative sulla fiducia della popolazione non solo per un potenziale vaccino per il Covid-19 ma per i vaccini in generale, inclusi quelli che attualmente salvano milioni di vite in tutto il mondo. 

Riferimenti bibliografici
[1] Bocci M. Vaccini, lo stop di AstraZeneca: la situazione in Europa.Ecco cosa succede quando c’è un “evento avverso”. La Repubblica, settembre 2020.
[2] AstraZeneca. University of Oxford potential Covid-19 vaccine Phase III clinical trial initiated in the US. 3 September 2020. In: https://www.astrazeneca.com/media-centre/articles/2020/, consultato il 10 settembre 2020.
[3] ClinicalTrials.gov.Phase III double-blind, placebo controlled study of AZD1222 for the prevention of Covid-19 in adults. In: http://www.clinicaltrials.gov/NCT04516746, consultato il 10 settembre 2020.
[4] Monto AS. Francis field trial of inactivated poliomyelitis vaccine: background and lessons for today. Epidemiol Rev 1999 ; 21: 7-23.
[5] SPEAC. (Safety Platform for Emergency Vaccines) D2.3 Priority list of adverse events of special interest: COVID-19. Work Package: WP2 Standards and Tools. v1.1. 05 marzo 2020. In: https://media.tghn.org/articles/COVID19_AESIs_SPEAC_V1.1_5Mar2020.pdf. Consultato il 10 settembre 2020.
[6] Negro F. Is antibody-dependent enhancement playing a role in Covid-19 pathogenesis?. Swiss Med Wkly. 2020;150:w20249. In: https://doi.org/10.4414/smw.2020.20249, consultato il 10 settembre 2020.